[发明专利]具有抗病毒特性的吡咯并哒嗪类化合物

说明书

技术领域

本发明公开了用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物。本发明特别公开了抑制HIV复制的抑制剂、含这种化合物的药品以及利用这些化合物治疗HIV的方法。更加具体地说，本发明公开了整合酶别构抑制剂。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是逆转录病毒即人类免疫缺陷病毒(HIV)所造成的。有两种类型的HIV病毒，即HIV-1和HIV-2，HIV-2造成的疾病的严重程度低于HIV-1。逆转录病毒的遗传物质为RNA(核糖核酸)，由两股单独的RNA组成。与RNA共存的是逆转录酶(聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、一种蛋白酶以及几种其它蛋白质。

抑制HIV复制的化合物为治疗HIV以及类似疾病的有效药剂。己知并已被批准用于治疗感染HIV病毒的病人的药物属于以下几类药物中的一类：

逆转录酶抑制剂，例如(但不仅限于)齐多夫定(AZT)、地达诺新、拉米夫定(3TC)、扎西他宾、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、延胡索酸泰诺福韦酯(TDF)、福齐夫定替酯、恩曲他滨、阿洛夫定、amdoxovir、艾夫他滨、洛布卡韦、lodenosine以及类似的药剂；非核苷逆转录酶抑制剂，例如(但不仅限于)奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林以及类似的药剂；蛋白酶抑制剂，例如(但不仅限于)沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、brecanavir、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦、地瑞纳韦以及类似的药剂；

融合抑制剂，例如恩夫韦肽；

进入(CCR5)抑制剂，例如vicriviroc(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉维若(UK 427,857)、TAK449和INCB9471；

整合酶抑制剂，例如(但不仅限于)雷特格韦、elvitegravir、BMS-707035和S/GSK1349572(GSK1349572，dolutegravir)。

通过对针对多种病毒目标的有效的抗病毒药物进行结合，可以显著减少HIV的复制。

多种药物组合，可以将病毒载量降至大多数灵敏化验的检出水平以下。已经发现了仍在进行的低水平复制，这导致了耐药菌株的出现(Perelson et al.Nature，1997，387：123-124)。HIV病毒能发展出耐当前已批准的大多数(如果不是全部)抗病毒药物的能力。许多抗HIV药剂的选择性也很有限的，因此具有副作用和毒性。

HIV病毒迅速形成耐药性的能力以及当前的抗HIV药物的副作用和毒性问题，使得发现更多种类的抗HIV药物变得急迫。美国专利7,939,545公开了了将喹啉用作抑制HIV复制的抑制剂。这种化合物如同推荐用于治疗HIV的其它化合物一样，可能具有若干缺点，例如物理化学性质(晶形、异构体)、ADME特性(吸收、分布、新陈代谢和排除)、副作用和毒性，这些缺点可能限制化合作为抗HIV药物的用途。

发现具有抗HIV病毒活性、低毒并且更加稳定(化学上更加稳定和代谢上更加稳定)、能够有效地杀灭耐当前药物的病毒、受病毒突变影响比当前抗病毒物质小、能够单独或与其它活性药剂一起用于治疗逆转录病毒感染(尤其是慢病毒感染，更具体地说为人类感染HIV病毒)的高效药剂。

因此，本发明寻找能够克服使用现有药物的问题的经过改进的药剂，例如理化性质差或不适当、ADME特性或毒性方面的问题。更加具体地说，现有药物的这些问题可能包括晶形稳定性、溶解度、亲脂性、CYP抑制性、肝微粒体稳定性和血浆稳定性方面的不足。本发明以如下方式进一步寻找能对现有抗病毒药进行补充的药剂，使得寻找的药剂与现有抗病毒药的化合物的活性或抗病毒突变能力比用于治疗的各种单独化合物好。

发明内容

本发明公开了能够用于抑制HIV复制的吡咯并哒嗪类化合物和药物成分。本发明还公开了利用所述化合物和含用于治疗病毒感染(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染)的化合物的药物的方法。

本发明公开了了具有以下结构式的化合物(I)：

式中，