[发明专利]丹参酮衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途

说明书

技术领域：

本发明属于药物化合物和药物技术领域，具体涉及一类丹参酮化合物，该类化合物为活性成分的药物组合物，其制备方法以及该类化合物和其药物组合物在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)选择性抑制剂中和抗糖尿病及相关代谢性(高血压、肥胖、老年痴呆等)疾病的药物中的应用。

背景技术：

糖尿病及糖皮质激素相关的代谢性疾病(包括肥胖，血脂代谢障碍，高血压及心血管并发症等)已成为困扰现代人的主要健康问题(Rosenstock，J.et.Diabetes Care 2010，33，1516.)。据世界卫生组织(WHO)不完全统计显示，全球约有16亿人体重超重，其中有4亿人表现出临床的糖尿病症状(Wamil，M.et.Drug Discovery Today 2007，12，504)，且情况还在进一步恶化之中。因此，严峻的形势赋予了医药工作者责无旁贷的使命——寻找新型高效低副作用的糖尿病质激素是一类重要的甾体激素。它参与调节一些与胁迫相关的生理过程，如糖异生，炎症反应、脑功能、免疫应答等。人体内有两种形式的糖皮质激素，即：活性形式的氢化可的松和非活性形式的可的松。

11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)在糖皮质激素水平调节中扮演的关键角色。自1988年11β-HSD被发现以来(Lakshmi，V.et.Endocrinology 1988，123，2390.)，研究人员对11β-HSD的研究热情经久不衰，对11β-HSD认识也越来越深入。生物体内有两种亚型的11β-羟化类固醇脱氢酶，11β-羟化类固醇脱氢酶1型酶(11β-HSD1)和2型酶(11β-HSD2)。11β-HSD1和11β-HSD2都是以烟酰胺腺嘌呤(NADPH)为辅酶因子，且均位于细胞内质网膜上，它们共同参与调节生物体内活性糖皮质激素和非活性糖皮质激素的水平。11β-HSD1具有氧化和还原的双重催化作用，广泛分布于糖皮质激素的靶器官，是一个具有组织特异性的糖皮质激素调节剂(Tomlinson，J.W.et.Endocr.Rev.2004，25，831.)。现在一般认为，11β-HSD1在细胞完整情况下(体内)主要为还原酶，在辅酶NADPH的存在下，将人体内的靶标部位将非活性的可的松再生为活性的氢化可的松——以肝脏、脂肪组织及脑组织中表现最为明显，从而在局部组织放大了糖皮质激素受体的活化作用(Tomlinson，J.W.et.Drug Discovery Today.：Therapeutic Strategies2005，2，93)。而11β-HSD2主要表现为氧化酶，催化上述逆反应(Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)，主要在肾，大肠和唾液中表达。正常情况下人体内，一般只有5％的氢化可的松游离于血浆。绝大部分的氢化可的松与高亲和球蛋白或低亲和白蛋白结合，一旦受到环境胁迫，其含量迅速上升达到mM级(Stewart，P.M.et.Vitam.Horm.1999，57，249)。活性糖皮质激素自由扩散到血浆后，与血浆内的糖皮质激素(某些组织为盐皮质激素)受体结合形成复合物，复合物被转运至细胞核内，直接或与其它转录因子相互作用共同调控基因表达(Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)(图-1)。

研究表明，11β-HSD1在胰岛素敏感性的控制及胰岛素耐药的发展过程扮演重要角色(Tomlinson，J.W.et.Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies 2005，2，93)。转基因小鼠实验结果也证实了这一推论：过量表达11β-HSD1的小鼠几周内就表现出胰岛素抵抗，心饥肥胖，高血压等症状；而11β-HSD1基因敲除的小鼠不表现出这些症状(Boyle，C.D.Curr.Opin.Drug.Discov.Devel.2008，11，495；Wamil，M.et.Drug Discovery Today 2007，12，504)。此外，患有Cushing′s综合症的患者服用糖皮质醇受体拮抗剂后，病症能得到明显的缓解。嚼齿类动物和少量人类实验的研究结果也证实：抑制11β-HSD1的活性是治疗代谢综合症的有效途径(Odermatt，A.Curr.Enzyme Inhib.2005，1，107；Ge，R.et.Curr.Med.Chem.2010，17，412；Staab，C.A.et.J.Steroid Biochem.Mol.Biol.2010，119，56)。