[发明专利]一种用于膀胱肿瘤灌注治疗的高分子靶向药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于膀胱肿瘤灌注治疗的高分子靶向药物载体及其制备方法。

背景技术

膀胱肿瘤是泌尿外科中常见的疾病，目前，全球每年有超过1200万新增的膀胱肿瘤病例，其中540万发生在发达国家，670万病例在发展中国家(Martine Ploeg，Katja K.H.Aben，Lambertus A.Kiemeney，The present and future burden of urinary bladder cancer in the world，World Journal of Urology，2009，27(3)，289-293)。膀胱肿瘤在我国也是泌尿系及男生殖系中发病率很高的肿瘤疾病。在膀胱癌中，浅表膀胱癌(superficial bladder cancer)占60-80％。传统的治疗方式主要为手术切除肿瘤后辅助药物治疗，由于膀胱特殊的生理结构，一般采用膀胱内药物输送(intravesical drug delivery)即灌注治疗来避免全身的药物毒性。但由于浅表膀胱肿瘤的复杂生物学行为，50-70％浅表肿瘤术后容易复发，其中30-40％的复发导致肿瘤恶性程度的增高或浸润能力的增强，使得进一步治疗的难度急剧增大。因此，如何提高浅表膀胱肿瘤的治疗效果对于提高膀胱癌的治疗水平至关重要。

目前，在膀胱灌注治疗中比较常见的化学药物有噻替派(Thiotepa)、丝裂霉素(Mitomycin C)、阿霉素(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)等。这些小分子药物在膀胱肿瘤的灌注治疗中虽然表现出一定的治疗效果，但是，由于小分子药物容易随尿液排除，在膀胱内的停留时间短，因而需要反复灌注，不仅费用提高，也会导致副作用增大，更会造成肿瘤的抗药性，给后续的治疗带来困难。同时，由于膀胱特殊的生理特点，会导致小分子药物经膀胱而被全身吸收，产生毒副作用。

高分子载药体系由于其独特的优点而受到广泛重视，高分子载体具有独特的纳米尺寸效应所导致的在肿瘤组织部位具有增强的渗透与停留效应(enhanced permeation and retention，简称EPR效应)。同时，由于化学结构的多样性，高分子可以连接与肿瘤细胞表面受体具有高亲合性的配体(如抗体、多肽、糖类、生长因子等)，利用受体和配体的特异性结合实现高分子载药体系对肿瘤的主动靶向性，从而增大治疗效果，减小毒副作用。因此，高分子载药体系已经成为药物释放系统中研究的热点之一。

高分子载药体系在膀胱肿瘤灌注治疗中的应用研究，文献报道很少。一些研究主要集中在药物的选择、作用时间、剂量等(Shelley MD et al.Intravesic al therapy for superficial bladder cancer：A systematic review of randomised trials and meta-analyses.Cancer Treatment Reviews.2010，36，195-205)。有报导利用壳聚糖涂覆PCL、PLL制备了包埋丝裂霉素的纳米粒子而实现了膀胱灌注治疗并取得了一定的效果(Erem Bilensoya，Can Sarisozena，Gunes et al.Intravesical cationic nanoparticles of chitosan and polycaprolactone for the delivery of Mitomycin C to bladder tumors，International Journal of Pharmaceutics.2009，371，170-176)。也有报导将各种表皮生长因子受体应用于膀胱肿瘤的治疗中，但是其较低的响应率限制了其应用(Peter C.Black，Piyush K.Agarwal et al，Targeted therapies in bladder cancer-an update，Urologic Oncology：Seminars and Original Investigations，2007，25，433-438)。还有报导将CS-PAA磁性聚合物微球进行动物实验取得一定的效果，但是需要外加磁场，给治疗带来一定的麻烦。

发明内容

本发明提供了一种膀胱肿瘤灌注治疗用的靶向药物载体及其制备方法。