[发明专利]一种用于膀胱肿瘤灌注治疗的高分子靶向药物载体及其制备方法

权利要求书

1.一种靶向药物载体，为两亲性嵌段共聚物的胶束，所述胶束具有核壳结构，其外壳由所述两亲性嵌段共聚物中的亲水链段组成，内核由所述两亲性嵌段共聚物中的疏水链段组成；所述亲水链段为具有功能端基的聚环氧乙烷，所述功能端基为下述1)或2)：1)对膀胱肿瘤细胞具有靶向作用的生物功能分子，2)对膀胱肿瘤细胞具有靶向作用的生物功能分子和荧光分子；所述疏水链段为生物可降解的脂肪族聚酯。

2.根据权利要求1所述的靶向药物载体，其特征在于：所述胶束的尺寸为10～500nm；

所述两亲性嵌段共聚物的数均分子量为1,500～600,000，其中脂肪族聚酯链段与聚环氧乙烷链段的平均分子量之比为0.01～1,000，脂肪族聚酯链段的数均分子量为1,000～500,000，聚环氧乙烷链段的数均分子量为500～100,000。

3.根据权利要求1或2所述的靶向药物载体，其特征在于：所述脂肪族聚酯选自下述任意一种单体形成的均聚物和至少两种单体形成的共聚物中的一种或多种：己内酯、丙交酯和乙交酯。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的靶向药物载体，其特征在于：所述对膀胱肿瘤细胞具有靶向作用的生物功能分子包括叶酸、线性多肽、环状多肽或生长因子受体；

所述荧光分子包括异硫氰酸荧光素和/或四乙基罗丹明。

5.权利要求1-4中任一项所述的靶向药物载体在制备用于膀胱肿瘤灌注治疗的靶向高分子载药体系中的应用。

6.制备权利要求1-4中任一项所述的靶向药物载体的方法，包括下述步骤：

1)合成生物可降解的脂肪族聚酯与聚环氧乙烷的两亲性嵌段共聚物；所述两亲性嵌段共聚物中聚环氧乙烷链段的端基为可修饰的官能团；所述可修饰的官能团具体为氨基、羧基、羟基或者甲氧基；

2)利用步骤1)合成的两亲性嵌段共聚物中聚环氧乙烷链段末端的可修饰的官能团与对膀胱肿瘤细胞具有靶向作用的生物功能分子进行反应，得到靶向分子修饰的两亲性嵌段共聚物；

3)利用步骤1)合成的两亲性嵌段共聚物中聚环氧乙烷链段末端的可修饰的官能团与荧光分子进行反应，得到荧光分子修饰的两亲性嵌段共聚物；

4)将步骤2)得到的两亲性嵌段共聚物或步骤2)和3)得到的两亲性嵌段共聚物，溶于有机溶剂形成油相；将所述油相在搅拌条件下滴加到过量水相中，搅拌2～24小时后透析除去有机溶剂得到靶向药物载体胶束溶液。

7.一种用于膀胱肿瘤灌注治疗的靶向高分子载药体系，由权利要求1-4中任一项所述的靶向药物载体和抗肿瘤药物组成。

8.根据权利要求7所述的靶向高分子载药体系，其特征在于：所述抗肿瘤药物为疏水性药物，所述抗肿瘤药物物理包埋在权利要求1-4中任一项所述靶向药物载体的疏水内核中；

所述抗肿瘤药物为亲水性药物，所述抗肿瘤药物进行疏水处理后物理包埋在权利要求1-4中任一项所述靶向药物载体的疏水内核中，或所述抗肿瘤药物与端基为可修饰官能团的两亲性嵌段共聚物中可修饰官能团进行化学键合，所述两亲性嵌段共聚物为脂肪族聚酯与聚环氧乙烷的两亲性嵌段共聚物，其中聚环氧乙烷链段的端基为可修饰的官能团；所述可修饰的官能团具体为氨基、羧基、羟基或者甲氧基；

所述抗肿瘤药物具体选自下述至少一种：阿霉素、丝裂霉素C、紫杉醇、吡柔比星、羟基喜树碱、噻替哌、卡介苗、米托蒽醌、乙环氧甘醚、健择、吉西他滨和顺铂。

9.权利要求7或8所述的靶向高分子载药体系，其特征在于：所述靶向高分子载药体系是按照权利要求10中所述方法制备得到的。

10.制备权利要求7或8所述靶向高分子载药体系的方法，包括下述步骤：

1)合成生物可降解的脂肪族聚酯与聚环氧乙烷的两亲性嵌段共聚物；所述两亲性嵌段共聚物中聚环氧乙烷链段的端基为可修饰的官能团；所述可修饰的官能团具体为氨基、羧基、羟基或者甲氧基；

2)利用步骤1)合成的两亲性嵌段共聚物中聚环氧乙烷链段末端的可修饰的官能团与对膀胱肿瘤细胞具有靶向作用的生物功能分子进行反应，得到靶向分子修饰的两亲性嵌段共聚物；

3)利用步骤1)合成的两亲性嵌段共聚物中聚环氧乙烷链段末端的可修饰的官能团与荧光分子进行反应，得到荧光分子修饰的两亲性嵌段共聚物；

4)将步骤2)得到的两亲性嵌段共聚物或步骤2)和3)得到的两亲性嵌段共聚物溶于有机溶剂中；将疏水性抗肿瘤药物或经疏水处理后的亲水性抗肿瘤药物溶于所述有机溶剂中形成油相，或将亲水性抗肿瘤药物与步骤1)制备的两亲性嵌段共聚物中的可修饰官能团进行化学键合后溶于所述有机溶剂中形成油相；将所述油相在搅拌条件下滴加到过量水相中，搅拌2～24小时后透析除去有机溶剂得到载药胶束溶液。