[发明专利]一种中间体9-（2-羟乙基）咔唑的合成与纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于资源与医药化工技术领域，特别是涉及一种中间体9-（2-羟乙基）咔唑的合成与纯化方法。  

背景技术

咔唑及其衍生物是一类重要的含氮芳杂环化合物，分子内含有较大的共轭体系，容易发生强的分子内电子转移，加之其特殊的刚性稠环结构，这都使咔唑类化合物表现出许多独特的性能及生物活性，在光电材料、染料、超分子识别等多领域具有广泛应用，尤其以9-（2-羟乙基）咔唑最为典型。同时，9-（2-羟乙基）咔唑也是一个非常重要的医药中间体，市场需要巨大，有着良好的市场前景。

到目前为止，用于生产9-（2-羟乙基）咔唑的方法很多，均是以咔唑为原料，以氯乙醇、溴乙醇、环氧乙烷或碳酸亚乙酯作为羟乙基化试剂。由于咔唑上的N原子孤对电子和旁边两个苯环共轭，N原子上的电子云密度降低，活性减小，导致N上H酸性极低，进行N-羟乙基化时均是使用强碱进行催化以剥离氢。其中用碳酸亚乙酯作为羟乙基化试剂进行咔唑的N-羟乙基化的研究最多。通常以氢氧化钠或者氢氧化钾作为催化剂(J. Phys. Chem., 1993, 97: 11164–11167；J. Phys. Chem., 1995, 99: 16047–16051)，但由于咔唑N上氢原子酸性弱，而氢氧化钠与氢氧化钾的碱性不是足够强，因此在进行反应时，需要100℃以上的高温；为了增加咔唑的溶解度和反应活性，通常都采用高沸点的非质子性溶剂DMF, 而DMF在强碱和高温下容易分解，致使溶剂很难回收，增加了生产成本。若将反应中的碱代之以等当量的碱性更强的氢化钠，可以剥离N上的H，从而可以降低反应温度并可以使用较低沸点的溶剂，方便回收 (J. Mol. Liq, 2003, 105: 185-190)。但是在实际操作中，发现该种方法产率仍然比较低，说明氢化钠对于咔唑N上H原子的剥离能力仍然有限。还有一些方法方法是以环氧乙烷进行羟乙基化时(Chem. Mater., 1995, 7: 1237-1242；Macromolecules, 1997, 30: 7821–7827；Polymer, 2001, 42: 1101-1107)，由于环氧乙烷反应活性高，因此收率较好，并且原料成本低。但是环氧乙烷是气体物质，并且容易爆炸，这就导致了对生产设备较高的要求，大大增加了生产成本。此外还有使用氯乙醇（Macromol.,1996, 29: 4613-4618）、溴乙醇（Synthetic Metals, 2009, 159: 1512–1516）的报道，都需要以氢化钠作碱，并且反应收率都很低；为促进反应进行，还使用微波法(J. Mol. Liq., 2003, 105: 185–190)，但也没有太大改善。

除此之外，当前所有的9-（2-羟乙基）咔唑制备方法还有一个很大的缺点，那就是产品发生串联反应导致的问题。由于咔唑N上H酸性极低，生成的9-（2-羟乙基）咔唑的醇羟基的活性与其相近，因此产物9-（2-羟乙基）咔唑中羟基的H容易与原料咔唑N上H竞争，与羟乙基化试剂发生一系列串联反应，生成大量9-（2-羟乙基）咔唑衍生物

反应方程式：

                            产物               副产物

副反应发生的原因：

这些杂质都是产物9-（2-羟乙基）咔唑类似物，区别仅在于乙氧基取代的数目不同，因此它们与9-（2-羟乙基）咔唑性质接近，很难分离纯化，文献方法为得到纯品往往需要多次重结晶或柱层析进行纯化，从而使得产率很低，操作繁琐，没有大规模制备的价值。因此需要开发简洁高效的9-（2-羟乙基）咔唑的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术而提供一种中间体9-（2-羟乙基）咔唑的合成与纯化方法，其选择性好、收率提高、操作简便、成本低，最大限度地降低了串联反应副反应的发生。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种中间体9-（2-羟乙基）咔唑的合成与纯化方法，其特征在于包括有以下步骤：

1）9-（2-羟乙基）咔唑粗品的制备