[发明专利]一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备，具体涉及一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。 

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种新型抗癫痫药物，作为辅助治疗或单药治疗均可降低癫痫部分性发作。1999年获美国FDA批准，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗，2005年其口服片剂和溶液剂获准用于4岁及以上儿童青少年癫痫首次发作的辅助治疗。于2007年3月在我国批准上市。本品具有不同于其他抗癫痫药物的独特作用机制，是迄今惟一证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药物，其与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。本品具有生物利用度高、药动学呈线性、蛋白结合率低、肝脏代谢少、能快速获得稳定血药浓度和药物相互作用小等特点，是临床用药较安全的药物。 

乙拉西坦有R、S两种对映异构体，右旋体对于抑制癫痫发作只有轻微或者不明显的药效作用，而左乙拉西坦则是一种安全高效的抗癫痫药物。左乙拉西坦的合成关键是在反应过程中控制左旋异构体的光学纯度。 

UCB公司的专利号为US4696943的专利首次提及左乙拉西坦，并以(R，S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为原料，在溶剂苯中用(R)-(+)-α-甲基苄胺进行拆分，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化，得到左乙拉西坦，如以下合成路线所示。该方法不但使用了剧毒溶剂苯，工业生产中应避免使用，而且该方法得到的化合物的光学纯度较低。 

后续专利中通常采用两种方法来进行合成，一种是采用光学活性的氨基酸为起始原料，另一种是在合成过程中成盐进行拆分。 

专利号为CN101550099的专利文件中公开了以L-蛋氨酸为原料，经过甲巯基的羟基化，氨基的酰化、羧酸的酰胺化、在经过环合等步骤制备得到左乙拉西坦的方法。具体合成路线如下所示，可见该方法使用了剧毒的碘甲烷。 

专利号为CN101550100的专利文件公开了以L-苏氨酸为原料，经过酯化、卤代、脱卤、酰化、环合等步骤制备得到左乙拉西坦的方法，具体合成路线如下所示，该方法的缺点是合成反应时间较长。 

专利号为EP1566376的专利文件公开了以L-2-氨基丁酸为原料，经甲酯化、氨解、成盐、环合四步反应制备左乙拉西坦的方法，具体合成路线如下所示。 

公开号为WO03014080的专利文件公开了以L-2-氨基丁酸为原料，经甲酯化、脱HBr、关环、氨解四步反应制备左乙拉西坦的方法，具体合成路线如下所示。 

以上两条路线虽然步骤少，但起始原料L-2-氨基丁酸价格昂贵，成本较高。 

L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是左乙拉西坦合成过程的关键中间体，重要手性源。可以在合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐后与4-氯丁酰氯关环制备左乙拉西坦。专利号为CN1583721A的专利文件，如下合成路线所示以消旋DL-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料进行拆分时，由于碱的存在，如氢氧化钠，使相当一部分的无机盐类，如氯化钠，酒石酸钠等与产物会同时沉淀析出，造成分离困难，得到的产品纯度不高。且D-构型的异构体生物活性远低于L-构型的异构体，没有利用价值，没有进行回收再利用。 

专利号为CN101130504B的专利文件公开了以2-溴丁酸为原料在氨水中经胺化得到2-氨基丁酸，经酯化、氨解得到混旋的游离碱DL-2-氨基丁酰胺粗品，再采用半量拆分的方法，得到光学活性的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法。并对拆分母液进行了消旋回收再利用。具体合成路线如下所示。但在实际生产中发现由于DL-2-氨基丁酰胺粗品含有较多未知杂质， 对于后续拆分工序造成很大影响，导致产品抽滤和质量不稳定，生产上受到一定限制。 

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种纯度高、收率高、质量稳定的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。 

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，如下面合成路线所示，包括下述步骤： 

①纯化：将混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品溶于水中，加入芳香醛，于-10～50℃反应1～10小时，形成希夫碱析出，过滤，干燥，得到纯化的混旋的希夫碱；