[发明专利]一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物组合物领域，涉及可用在药物组合物中的埃索美拉唑镁盐的制备。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)的化学结构为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚砜]-1H-苯并咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，由瑞典Astra公司研制，是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)。奥美拉唑的S-对映体，即(S)-奥美拉唑具有更好的安全性和疗效，2001年成为全球首个上市的手性质子泵抑制剂，通用名埃索美拉唑(Esomeprazole)，商品名耐信(Nexium)。近年该药一直位于全球畅销药的前列，具有广阔的市场前景。埃索美拉唑镁盐三水合物是上市的药物组合物，其结构式如下图所示：

WO 9427988公开了埃索美拉唑的钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法。

WO 9854171公开了埃索美拉唑镁盐三水合物及其制备方法。它还公开了埃索美拉唑镁盐二水合物的两种晶型(A和B)及其通过埃索美拉唑钾盐分别制备的方法，由于制备两种晶型的方法差别很小，所以得到的产物具有含混合晶型的风险。另外，他还公开了由埃索美拉唑镁二水合物B晶型转化为埃索美拉唑镁三水合物晶体的方法。

WO 04/102145公开了埃索美拉唑镁三水合物的II晶型及其制备方法。

WO 04/020436、WO06/096709、WO 07/071753和WO 10/120750公开了埃索美拉唑镁无定形的制备方法。

WO 10/010056公开了一种通过其他形式的埃索美拉唑镁盐水合物形式制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法。

WO 09/099933和WO 11/012957分别公开了通过埃索美拉唑镁盐三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法。

US 10/267959公开了一种通过埃索美拉唑钾盐制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法，其中使用了有毒的氯化溶剂，且收率低下。

由上可以看出，开发能够稳定、高收率的制备埃索美拉唑镁二水合物的工艺很有必要。本发明公开了一种能够工业放大、稳定高效的制备埃索美拉唑二水合物A晶型的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对现有制备埃索美拉唑镁盐方法所存在的不足，而提供一种新的由埃索美拉唑镁三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物的方法，特别是二水合物的A晶型。本方法操作简单，收率高，重复性高，易生产放大。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种制备埃索美拉唑镁二水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)将埃索美拉唑镁三水合物溶于第一有机溶剂，形成溶液；

(b)向溶液中加入不良溶剂，搅拌析出固体；

(c)固体经过分离、洗涤；

(d)干燥得到A晶型的埃索美拉唑镁二水合物A晶型。

其中，

所述埃索美拉唑镁三水合物可以根据已有的文献资料制备(例如WO98/54171)，优选本发明实施例1。

所述第一有机溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或任意两者的混合物，优选甲醇、乙醇，更优选甲醇。

所述步骤(a)溶解埃索美拉唑镁三水合物的温度范围为15℃～45℃，搅拌20～180分钟，可以达到完全溶解的状态。

步骤(b)所述不良溶剂为第二有机溶剂与水的混合物，第二有机溶剂与水的体积比为2∶1～6∶1，优选为3∶1～4∶1。

所述第二有机溶剂为酮类溶剂、酯类溶剂中的一种或它们的混合物。

所述酮类溶剂为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、叔丁基酮中的一种或任意两者的混合物；

所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或者它们的混合物。

所述第二有机溶剂优选丙酮和乙酸乙酯。

所述步骤(b)中，搅拌析出固体的温度为-10℃～30℃，优选-5℃～25℃，更优选0℃～20℃。

步骤(c)中所述的分离为过滤分离或离心分离。

步骤(c)中所述的洗涤为用步骤(b)所述的不良溶剂洗涤残余在固体上的母液，可以得到纯度更高的产品。

步骤(d)所述的干燥选自真空干燥、加热干燥、穿流干燥或者风干中的一种；所述干燥温度20℃～60℃，干燥时间1～30小时。优选真空干燥，真空值为0～10个毫米汞柱，40℃下干燥10小时。