[发明专利]甘草次酸衍生物制备抗炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类可释放气体信号分子硫化氢的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物，在抗炎作用，特别是在制备抗炎性疾病的药物的应用。

背景技术

豆科植物甘草是一种重要的传统中药。甘草药理作用的主要有效成分是甘草酸及其盐(即甘草甜索)，在人体体内经胃酸水解为甘草次酸(glycyrrhetinic acid，简称GA)。现代研究表明，GA具有抗炎、抗氧化、抗溃疡、抗病毒、抗心律失常、降血脂、抗肿瘤和抗变态反应作用等多种药理活性。GA在炎症肠病、风湿性关节炎、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡方面有明显疗效。但是临床上应用常伴有假醛固酮增多症，表现为患者长期服用后出现低血钾现象。

经典的非甾体抗炎药长期或大量用药会对胃肠道产生副作用，给病人造成二次损害，给个人和社会带来继发性经济负担。新一代的非甾体抗炎药如昔布类药物虽然胃肠道副作用大大减轻，但是会引发心血管事件如血压升高、中风、心肌梗塞等，仍然难以满足临床要求。

最新研究发现，内源性硫化氢(H₂S)广泛参与了神经、心血管、消化等系统的生理功能调节，被认为是继NO和CO之后的第3种气体信号分子。越来越多的研究证明，H₂S在心血管、神经、炎症等多系统或疾病过程中具有重要的病理生理作用。硫化氢可以舒张血管平滑肌；抑制低氧时肺动脉高压的形成，调节肺血管结构的重建；显著降低高血压大鼠的血压，并抑制平滑肌细胞增殖；明显减少心肌缺血再灌注损伤。H₂S可减轻脂多糖诱导的大鼠水肿和血管通透性增高等炎症反应；在炎症发生早期具有抗炎、抗氧化性损伤的作用，还能使非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤减轻60％～70％。

一些抗炎药如5-氨基水杨酸、二氟尼柳、萘普生、酮诺酚等与ADT-OH(一种释放H₂S能力较强的化合物，5-对羟基苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，简称ADT-OH)偶联得到后的化合物，其抗炎活性比母体化合物强，而且显著减轻其胃肠道副作用(参见：公开号为WO 2006125293、WO 2006111791、WO2006037623、US 20080004245的专利申请公开说明书)。

但是，现有技术中未见关于对H₂S供体型甘草次酸衍生物及其药学上可接受盐在抗炎活性研究方面的报道。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种甘草次酸衍生物的新用途，即甘草次酸衍生物在制备抗炎药物中的应用。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：甘草次酸衍生物在制备抗炎药物中的应用，所述甘草次酸衍生物的结构式选自：

结构式一

结构式二

结构式三

或结构式四

式中，R₁选自：H、CH₃CO、C₂H₅CO、C₃H₇CO或COCH₂COOH；R₂选自：或X选自：NH或O；Y为(CH₂)_n、CH(CH₃)(CH₂)₂、(CH₂)₂O(CH₂)₂、CH₂CH＝CHCH₂或CH₂C≡CCH₂，其中，n＝2～6；Z选自：O或NH。

优选的技术方案中，所述甘草次酸衍生物选自：结构式一或结构式三所表示的化合物。

进一步优选的技术方案中，所述甘草次酸衍生物为：

式中，R₁选自：H或CH₃CO；X为O；Y为(CH₂)_n，n＝2～4；Z代表O。