[发明专利]含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及取代方酸的乙酸妙林酯，其药学上可接受的盐，其水合物，及其异构体。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗/或预防抗菌，抗病毒的药物中的应用。 

背景技术

自青霉素发现以来，人类对抗菌素的研究已有近百年的历史。在此期间，抗菌新药的研究主要集中于β-内酰胺、大环内酯类和喹诺酮类等药物。抗菌类药物的发现，大大提高了人类的健康生活水平，但随之而来的抗生素滥用导致了耐药性的出现。直到20世纪90年代，耐药性的发展和扩大才使人们意识到该问题的严重性，抗生素的耐药性问题已经严重威胁到了人类的健康和生存。近期，各种具有耐药性的“超级细菌”的不断出现更是为人们敲响了警钟，促使人类迫切希望找到新型抗菌药物，以应对可能出现的“超级细菌”的大面积传播和耐药性问题。其中一个行之有效的策略就是重新评估之前发现的对耐药菌株有良好活性，但尚未用于人类抗菌的药物。 

截短侧耳素(Pleuromutilin)是由高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus和plenrotspasseckerianus菌产生的一类广谱的三环二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的原料药。目前上市的重要的兽用截短侧耳素类抗菌药物包括泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)。2007年4月，葛兰素史克(GSK)公司的瑞他妙林(Retapmulin)被美国食品与药品监督局(FDA)批准上市(截短侧耳素及其上市药物结构如下式所示)。瑞他妙林作为近二十年来第一个全新的局部人用抗菌药物，其批准上市意义非凡，这标志着截短侧耳素衍生物实现了从兽用药到人用药的飞跃。Nabriva和GSK制药公司对截短侧耳素类人用口服抗菌药物研发的持续投入，也预示着此类药物具有的良好开发前景。 

截短侧耳素类衍生物的抗菌机制：截短侧耳素及其衍生物通过选择性与原核生物核糖体作用，干扰细菌蛋白质的合成从而实现对细菌的抑制作用，而不影响真核生物蛋白质的合成。对泰妙菌素和沃尼妙林的研究过程中得到了泰妙菌素与耐辐射异常球菌(Deinococusradiodurans)50S核糖体亚基复合物的单晶结构，直接揭示了截短侧耳素类衍生物的抗菌机制。泰妙菌素以1∶1的分子比键合在核糖体大小亚基交界处的肽基转移酶中心附近上位点，主要通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌效果。 

目前，有希望上市的截短侧耳素类抗菌药还有由Nabriva Therapeutics公司开发的BC-3205、BC-3781和BC-7013(结构如下所示)。BC-3205对耐药菌具有良好的效果，对耐青霉素的肺炎链球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的抑菌作用，它与其他抗菌药发生交叉耐药的几率很低。值得一提的是，BC-3205既可以外用也可以口服，目前它正处于I期临床研究中。2009年7月，Nabriva Therapeutics开始了BC-3781的安全性和耐受性I期研究，BC-3781是截短侧耳素产生菌蛋白质合成抑制剂，拟用于治疗细菌感染。该公司希望其遴选药物能对皮肤及结构复杂感染、社区获得性肺炎、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他耐药菌株有效。BC-3781的特别之处在于，它是第一代截短侧耳素，提供了每日一次的口服和静脉方案，开启了截短侧耳素从静脉到口服“降级治疗”的可能性。目前，BC-3781已经完成了临床II期的志愿者招募，即将开展II期临床试验。BC7013对以上的耐药菌也有良好的抑菌作用，其安全性较好。2008年，BC7013作为外用药，已完成了I期临床研究。 

寻找新的高效抗生素，一直是医药开发技术工作者的一个重要任务。因此我们希望能进一步发现新的具有高效抗菌活性的截短侧耳素类化合物 

发明内容

本发明提供一种含有取代方酸的妙林酯化合物，其对金葡菌、马腺疫链球菌MIC值比对照参加测试的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果高20-30倍，为高效抗菌药物。 

含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，其结构通式如式(I)所示，