[发明专利]阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其用于制备抗高血压药物中的用途。

背景技术

高血压是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性升高为主要表现的临床综合征，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。我国是世界上高血压危害最严重的国家之一，在过去几十年中，成年人中估计的高血压人数已经从1960年的3000万人增加到1980年的5900万人，到1991年增至9400万人，目前已经超过2亿，每年死亡的300万心血管患者中，50％都与高血压有关。在美国，也有1/3成年人患有高血压。寻找有效且不良反应少的抗高血压药物迫在眉睫。

常见的抗高血压药按其作用部位分为中枢性降压药、神经节阻断药、交感神经末梢抑制药、肾上腺素能受体阻断药、血管舒张药、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂。肾素血管紧张素系统(RAS)是由肾脏和肝脏分泌的一组相互作用又相互调节的激素或前体，包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素I(Ang I)、血管紧张素II(Ang II)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素受体等。其中Ang II为最强的血管收缩剂之一，具有众多的生物学活性。

阿齐沙坦酯(结构如式A)是日本武田制药公司开发的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，属于血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年2月阿齐沙坦酯钾盐获美国FDA批准上市，商品名为Edabi。该药为口服用药，既可单用，亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，与洛沙坦和奥美沙坦酯相比较，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血压作用。(WHITE W B.Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and hypertension [J].Hypertension，2011，57(3)：413-420.)

阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被迅速水解为阿齐沙坦酸，并发挥药效。阿齐沙坦(英文名称：Azilsartan，结构式如式B所示)，化学名为1-[[2’-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其在体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而降低血压。

式A

式B

EP1992110668、US5243054A、US20050187269公开了阿齐沙坦及其结构类似化合物的制备方法；中国专利CN100503605C公开了阿齐沙坦酯钾盐及其制备和药效作用；WO2010075347公开了阿齐沙坦酯及阿齐沙坦酯钾盐的医药用途及药理活性；CN101381366B公开了阿齐沙坦及其酯钾盐。

但是，后续研究表明，作为直接发挥药效的阿齐沙坦，其分子结构中具有羧基，体内吸收较差，影响了药物发挥疗效，不利于被制备成药用剂型。为了提高其生物利用度，可以通过化学修饰的方法将其制成活性酯，即阿齐沙坦酯，其生物利用度有较大改进但仍不理想，而且修饰使得该药物分子结构复杂化，增加了合成难度，提高了生产成本。

发明内容

本发明通过研究发现，将阿齐沙坦与有机胺成盐能够很好地改善其药代动力学特征，提高其生物利用度，降低药物毒性，且更适合于常规制剂工艺。

本发明的目的在于提供阿齐沙坦有机胺盐，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为m∶1，m为2～10，优选为2。

优选地，所述的阿齐沙坦有机胺盐以单分子形式或者复合物形式存在。所谓复合物形式是本领域普通技术人员所理解的一种分子存在状态，通常但不限于，指经分子间的相互作用力而形成的一种结合状态，如通过氢键型、离子型、电荷转移型及范德华力型的分子间作用力形成的复合状态，通过配位键作用而形成的络合状态，通过共价键作用而形成的共价结合物。

优选地，所述有机胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。