[发明专利]一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法。 

背景技术

酒石酸美托洛尔化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式为(C₁₅H₂₅NO₃)₂·C₄H₆O₆，分子量为652.83，化学结构式如下： 

酒石酸美托洛尔适应于包括高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心力衰竭等症状的缓解。 

微丸由于外形美观、流动性好，含药量大，易制成缓控释制剂，释药稳定，生物利用度高，局部刺激性小等优点，已成为目前口服固体制剂研究的重点剂型之一(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社)。 

美托洛尔盐类化合物广泛而优良的疗效及吸收较快、半衰期短、首过效应强等特点，所以美托洛尔被广泛制备成缓释颗粒或缓释微丸制剂。 

CN1507345A公开了一种用流化床喷雾造粒制备粒径小于250μm、含药量不低于80重量％琥珀酸美托洛尔微粒，并用乙基纤维素乙醇包衣和压片的方法；CN1487828A公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、优特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)和硬脂基富马酸酯钠包衣制备琥珀酸美托洛尔缓释微粒的方法；CN1503663也公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、优特奇NE 30D(Eudragit NE 30D)和Kollicoat SR30D包衣制备琥珀酸美托洛尔缓释微粒的方法；CN86106651A公开了一种用二氧化硅为核芯，流化床喷雾上药、乙基纤维素乙醇包衣和压片的方法；CN101190180A公开了一种用糖丸、或纤维素丸、或淀粉丸为丸芯，流化床喷雾上药、尤特奇NE 30D(Eudragit  NE 30D)制备缓释微丸的方法；CN101516356A、US4927640、US5246714等描述了美托洛尔的缓释药物组合物及制备方法或US4957745、US4927640、4957745等描述了有机溶剂包制美托洛尔缓释微丸的方法。 

上述制备专利可见，由于美托洛尔盐类如酒石酸盐或琥珀酸盐极易溶于水、易溶于乙醇或三氯甲烷，其溶液黏度很大只能采用效率较低的流化床喷雾造粒法或载药量较低的流化床喷雾上药法制备美托洛尔盐类的微丸。 

包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用。包衣溶液或分散液的处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)，有时尚须加致孔剂。缓释包衣多为高分子水不溶性聚合物，其溶剂或分散介质可以分为有机溶剂与水两类。有机溶剂存在着明显的缺点，例如不安全，有爆炸的危险性；空气污染，有潜在的毒性；回收困难而且回收设备昂贵等。水分散体的最大优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等(中国药科大学学报，2002，33(suppl)：290-293)。 

面前广泛应用的缓释衣材主要是乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，这些衣材均有相应的水分散体上市。其中，乙基纤维素水分散体有Aquacoat和Surelease(苏丽丝)，丙烯酸树脂水分散体有Eudragit(尤特奇)RS30D、Eudragit(尤特奇)RL30D、Eudragit(尤特奇)NE30D、Eudragit(尤特奇)L30D(《药物微囊化新技术及应用》陈庆华人民卫生出版社)。 

有些渗透性缓释或控释包衣材料制成封闭性的膜时，往往药物无法从丸芯中溶解、渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入一些致孔剂来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。致孔剂多为一些水溶性的物质如聚乙醇类、聚维酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，甚至是不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社，《现代药剂学》平其能人民卫生出版社)。 

通常采用水溶性材料作为隔离层衣可有效降低丸芯的脆碎度、避免活性成分与包衣材料发生化学反应及在包衣过程中发生药物迁移。其中，羟丙甲纤维素因中性、配伍禁忌少、不影响释药行为、丸芯增重2-3％即可形成一个致密、连续、完整的衣膜等属性，成为最常用的隔离层衣材(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社)。