[发明专利]一种猪胰岛素超分子聚集体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种胰岛素超分子聚集体制备技术，特别涉及一种以猪胰岛素制备猪胰岛素超分子聚集体(P-SIA)的方法及其该猪胰岛素超分子聚集体，属于生物医药领域。

背景技术

糖尿病是以持续高血糖为特征的一种慢性全身性代谢性疾病，究其原因，主要是由于体内胰岛素分泌绝对缺少或由于身体对胰岛素的需求量增多而造成的胰岛素相对不足，或由于胰岛素抵抗，从而导致以糖代谢紊乱为主的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱的一种综合病症。随着病程延长，可导致眼、神经、血管、肾脏等组织器官的并发症。因此，糖尿病已经成为世界上继肿瘤、心脑血管疾病之后居第三位严重威胁人类健康的慢性病。

胰岛素是胰腺胰岛β细胞合成分泌的体内唯一具有降血糖作用的蛋白激素，对机体葡萄糖的摄取、氧化和利用起主要作用。I型糖尿病患者和中晚期II型糖尿病患者都需要使用胰岛素进行治疗。从患者使用的顺应性等角度考虑，非注射途径具有极大的优势，然而其真正的临床应用还很少，例如：胰岛素的鼻腔给药系统具有相对较高的粘膜通透性和可以避开首过效应，但是仍存在有局部刺激性、对纤毛的妨碍和伤害、胰岛素吸收较少或吸收不规则等缺点；此外，虽然口服给药是最理想的非注射途径，由于胰岛素为蛋白质多肽类药物，能被胃肠道的蛋白水解酶降解，所以直接口服无效，而通过以高分子作为载体并加入保护剂和促吸收剂的微囊、微球、脂质体或复乳等口服制剂虽然在实验研究中取得了一定的进展，但其临床研究仍未达到有治疗意义的生物利用度，至今尚无口服胰岛素制剂面市[1]。因此，目前胰岛素的主要临床使用方式仍是皮下注射给药。

为有效控制血糖浓度必须频繁给药，普通胰岛素针剂需要每天注射2～3次，即使是胰岛素长效针剂，如鱼精蛋白锌胰岛素PZI、低精蛋白锌人胰岛素NPH、长效胰岛素类似物NN304和HOE901等。患者也需要至少每隔24～36小时注射一次，治疗仍不方便。至于具备缓释能力的胰岛素泵，尽管具有使用方便的优点，却存在价格昂贵、皮下导管细菌感染、延迟或不可预知的吸收、改变胰岛素敏感性，以及增加糖尿病胃轻瘫并发症可能等缺点[2，3]。鉴于上述现有情况，研制一种使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，是目前国内外共同关注的课题[4，5]。

2010年前沿研究发现形成胰岛素淀粉样纤维过程中的特定过渡态胰岛素超分子聚集体(SIA)，在单次皮下注射，或肌肉注射后可有效控制血糖水平达120天以上(PNAS，2010，107：13246)，有效控制时间超过所有现用胰岛素剂型100倍以上，开创了胰岛素控释领域的全新思路[6]。该研究将胰岛素形成胰岛素淀粉样纤维过程中的过渡态按不同的时间段分别选取出来，分别命名为SIA-I、SIA-II和SIA-III(SIA：supramolecular insulin assembly)。动物实验表明，患1型糖尿病的SD大鼠分别单次注射200μg剂量牛胰岛素的SIA-II和重组人胰岛素的SIA-II即可分别达到大于120天和大于140天的血糖浓度控制能力。然而，该工作仅对牛胰岛素超分子聚集体(B-SIA)和重组人胰岛素超分子聚集体(rH-SIA)进行了研究。而猪胰岛素具有和人胰岛素非常近似的结构，对猪胰岛素超分子聚集体(P-SIA)进行研究也是非常有必要的，这也正是本发明的任务所在。

参考文献

[1]Lyer，H.，Khedkar，A.，Verma，M.，Oral insulin-a review of current status.Diabetes Obes.Metab.2010，12：179-185.

[2]Nowakowska，M.，Jarosz-Chobot，P.，Polanska，J.，et al.，Bacterial strains colonizing subcutaneous catheters of personal insulin pumps.Pol.J.Microbiol.2007，56：239-243.

[3]Shalitin，S.，Phillip，M.，Hypoglycemia in type 1 diabetes：A still unresolved problem in the era of insul in analogs and pump therapy.Diabetes Care2008，31(Suppl 2)：S121-S122.

[4]叶山东，朱禧星，《临床糖尿病学》，2005，安徽科学技术出版社。