[发明专利]药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物的医药组合物，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物(参见下文)，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互变异构体，或其等医药可接受盐或水合物或溶剂化物；占该组合物的约15至约80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E-TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上者的任意组合的至少一种溶出增强剂。本发明还涉及制造该等医药组合物的方法。

背景技术

于正常细胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是多种细胞功能(包括蛋白质合成及葡萄糖代谢、细胞存活及生长、增殖、细胞恢复及修复、细胞迁移及血管新生)的调节剂。已确凿证明，于许多肿瘤中，PI3K信号传导路径是组成性活化。PI3K路径在催化子单元(PIK3CA)中经突变的活化或负调节剂(即，PTEN)的失活导致组成性信号传导及致癌性。确信PI3K路径的失调是各种人类癌症(包括，但不限制于，胰腺癌及乳癌)的最常见事件之一。

式(I)所示具体咪唑并喹啉衍生化合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、n、R₆及R7如本文中所定义，或其互变异构体，或其医药可接受盐或水合物或溶剂化物是可用于治疗各种增殖性病症的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)双抑制剂。该等化合物及其等制备已揭示于WO2006/122806中。已证明，该等咪唑并喹啉衍生物，如2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮及其等医药可接受盐是有效的双PI3K/mTOR抑制剂，例如，WO2006/122806、WO2008/103636及Maira等人，Mol.Cancer Ther.,7(7):1851-1863(2008年7月)展示了其等对抗多种所培养人类癌症细胞的广泛活性。

需将如式(I)所示的具体咪唑并喹啉衍生化合物，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其等互变异构体或医药可接受盐或水合物或溶剂化物配制成医药组合物，具体是固体口服剂型，如此可将该等化合物的治疗益处提供给有需求的患者。对解决此需求的挑战是该等治疗化合物的物理化学性质。式(I)化合物，具体是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其医药可接受盐具有低渗透性及强pH依赖溶解度(当pH大于3时，溶解度约为0%)。该等化合物难以配制及递送(即，当口服摄入时，使其能够为生物利用)且趋于在胃中的酸性条件下溶解并随后在中性pH条件下的肠内沉淀。

本发明的目的之一是提供一种可改良治疗化合物在给予有需求的患者时的溶出及吸收的医药组合物。本发明的另一目的是提供呈患者可摄入的口服剂型的医药组合物。

出乎意料地发现，本发明的医药组合物超预期地显著改良该治疗化合物在给予有需求的患者时的溶出及吸收。已进一步发现，本发明的医药组合物可经配制以于肠胃道中的酸性至中性pH转换时呈过饱和及可配制成有需求的对象可安全摄入的口服剂型。

发明内容

本发明涉及一种用于口服给予式(I)所示治疗化合物(如下文定义)的医药组合物，该医药组合物包含颗粒，该等颗粒包含式(I)所示治疗化合物；该组合物的约15至80重量%的量的至少一种非离子性表面活性剂，该表面活性剂是维生素E TPGS；及选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及以上物质的任意组合的至少一种溶出增强剂。该医药组合物可视需要进一步包含医药可接受的崩解剂、黏结剂、润滑剂、助流剂、填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂或防腐剂。