[发明专利]基质金属蛋白酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉某些磺酰乙酸衍生物如MMP抑制剂以及其合成方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法：哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生（导致再狭窄和缺血性心力衰竭）、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。

背景技术

金属蛋白酶（MMP）是大部分哺乳动物中发现的天然产生蛋白酶（酶）超家族。所述超家族由至少26个含锌酶成员构成，所述酶由许多细胞类型生成；共有结构和功能特性。基于结构和功能考虑，蛋白酶分类成不同家族和亚家族（Vartak等,J.Drug Targeting,15,第1-20页(2007),和Hopper,FEBS,354,第1-6页(1994)），如胶原酶（MMP-1、-8和-13）、明胶酶（MMP-2和9）、金属弹性蛋白酶（MMP-12）、MT-MMP（MMP-14、-15、-16、-17、-24和25）、基质溶解因子（MMP-7和-26）、间质溶解素（MMP-3、-10和-11）和脱落酶如TNF转化酶（TACE和ACE）。

认为金属蛋白酶在涉及重塑的生理疾病过程中重要，所述生理疾病过程如胚胎发育、骨形成和月经期间子宫重建。MMP的一个主要生物学功能是通过其水解多种组织或基质组分的能力来催化结缔组织或胞外基质降解。除了在降解结缔组织中的作用，MMP还参与激活其他MMP的酶原（前）形式，从而诱导MMP活化。其还参与涉及许多病理状态的TNF-α的生物合成。

MMP-9（明胶酶B）参与COPD、MS和其他炎性疾病的发病机理。MMP-9作为酶原分泌且激活后显示在2种疾病状态发展中的不同作用。例如，白细胞介导的MMP-9活化显示在炎性反应期间与COPD关联，标志与气道阻塞相关的进程开始。MMP-9是炎症的促炎调节剂且其在所有炎性疾病如COPD、MS、关节炎、银屑病等中的表达更高。其他MMP也参与一些细胞生命和调节功能，因此MMP-9选择性抑制剂可仅靶向疾病的炎症组分且没有需不要的毒性。

过量表达或过度激活MMP或者MMP和天然（即内源）基质金属蛋白酶（TIMP）组织抑制剂之间的失衡与疾病发病机理相关，所述疾病表征为结缔组织或胞外基质的破坏。

抑制一种或多种MMP活性可能在治疗多种炎性、自身免疫和过敏疾病中具有益处，所述疾病如关节炎症、胃肠道炎症、皮肤炎症、胶原重塑、伤口愈合障碍等。

MMP抑制剂的设计和治疗应用显示分子成为MMP类酶有效抑制剂的要求是官能团（例如羧酸、异羟肟酸或巯基）能螯合活性位点Zn²⁺离子（(Whittaker等.,Chem.Rev.,99;第2735-76页(1999)）。

WO03/82841公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的新型5-取代的1,1-二氧-1,2,5-噻唑-3酮衍生物，用于治疗例如糖尿病、代谢紊乱、肥胖和缺血性疾病。EP0507238公开了用于治疗糖尿病（特别是糖尿病（diabetes mellitus））的R-和S-羧酸。EP0279162公开了用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化、和脂质代谢疾病的新型2-取代硫代烷醇衍生物。

进行研究鉴定对例如数个MMP亚型有选择性的抑制剂。选择性改善的MMP抑制剂会避免与不参与所治疗疾病发病机理的MMP的抑制相关的可能副作用。

此外，使用更高选择性MMP抑制剂在疾病治疗时需要给予的抑制剂量低于其它情况下所需的量，且给予后，在多个MMP间体内分配。此外，给予较低量的化合物会改善治疗活性所需的抑制剂剂量和观察到毒性的抑制剂剂量之间的安全边际。