[发明专利]2-哌嗪-1-基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用于治疗哺乳动物感染的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新型2-哌嗪-1-基-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用于治疗和/或预防处理由细菌引起的哺乳动物感染疾病的用途，所述疾病尤其是例如，由感染紧密相关的分枝杆菌(mycobacteria)而引起的结核病(TB)、Buruli溃疡和麻疯病(leprosy)。

背景技术

分枝杆菌通过引发重大疾病(例如结核病(TB)、麻疯病和Buruli溃疡)已经困扰了人类数千年。就疾病负担和死亡率而言，TB对人类健康无疑是最重要和最具有挑战性的威胁，这在某种程度上是因为对目前药物的原发耐药性普遍性增加。因此，不断需要具有新型作用方式的新化合物(Balganesh，T.S.，P.M.Alzari和S.T.Cole.Trends Pharmacol Sci，2008.29(11)：第576-81页)并且这些化合物还可在治疗其它分枝杆菌疾病中发现应用。由于世界卫生组织实施的防治措施，麻疯病作为公共健康问题已经几乎消失(Britton，W.J.和D.N.Lockwood.Lancet，2004.363(9416)：第1209-19页)，而新兴疾病Buruli溃疡正受到不断关注(Demangel，C.，T.P.Stinear和S.T.Cole.Nat Rev Microbiol，2009.7(1)：第50-60页)。

在过去的20年里，耐药性结核病(drug resistant tuberculosis)已经呈现出令人担忧的新的规模。在20世纪90年代值得关注的是多药耐药(MDR)形式，其中结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)对主要的前线药物异烟肼和利福平已经获得了耐药性。世界范围内估计有500,000例MDR-TB，其中约70,000例发生在欧洲(Zignol，M.et al.J Infect Dis，2006.194：479-485；Fears，R.，S.Kaufmann，V.Ter Meulen&A.Zumla.Tuberculosis(Edinb)2010.90：182-187)。

在过去的十年中，结核杆菌的MDR菌株对二线药物已经获得了其它耐药突变，这使得发生了广泛耐药(XDR)疾病。除了异烟肼和利福平，结核杆菌的XDR菌株还对氟喹诺酮及可注射的氨基糖苷类具有耐药性(Jassal，M.&W.R.Bishai.Lancet Infect Dis2009.9：19-30)。50多个国家目前已经报道了XDR-TB，因而强调了发现新药物治疗药物敏感性TB和耐药性TB的必要性和重要性。除了新的作用机理，新TB药所需要的其它有利特征包括高效力(potency)，以使得可以缩短治疗时间；高特异性(specificity)，以避免不想要的副作用(包括破坏肠道菌群)；和口服给药。

2-氨基取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮可作为药物用于治疗人和哺乳动物的分枝杆菌疾病。迄今可获得的最具活性的化合物是2-[(2S)-2-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并噻嗪-4-酮(BTZ043)(V.Makarov et al.Science，2009，324，801；M.R.Pasca，et al.Antimicrob.Agents Chemother.，2010，54，1616)。

具体的2-氨基取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮公开于例如WO2007/134625和WO2009/010163。

鉴于这一背景，高度需要生产新型2-哌嗪取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮，所述新型2-哌嗪取代的1，3-苯并噻嗪-4-酮不仅对结核杆菌具有高度活性，而且比先前描述的1，3-苯并噻嗪-4-酮显示更优良的类药特性。本发明描述了一种作为潜在新型TB药物且对结核杆菌具有活性的新一代1，3-苯并噻嗪-4-酮，其中2-氨基取代由N-取代的哌嗪表示。

发明内容

本发明涉及式(1)的化合物

其中

R¹为NO₂、NH₂、NHOR⁴、COOR⁴、CONR⁵R⁶或CHO；