[发明专利]制备3,4-双取代的吡咯烷衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备3,4-双取代的吡咯烷衍生物的新方法，该衍生物是用于制备对于耐药细菌也有效的抗菌药的中间体。

先有技术

专利文献1和2公开了作为抗菌药的10-(3-环丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-环丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，它们对耐药细菌显示出优异的抗菌活性，并且非常安全。

然而，专利文献1和2中描述的化合物在7-位上有一个(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷基基团，其原料（即，(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷）的合成存在着涉及多个步骤（专利文献1和2）和纯化困难（专利文献3）等问题。

因此，在专利文献4中公开了利用不对称氢化反应制备α-取代的β-酮酯衍生物的改进方法。即，该文献披露，通过用旋光活性催化剂使外消旋的3-烷氧羰基-4-氧吡咯烷衍生物进行不对称氢化，能够以高的立构选择性得到旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体。

另外还披露，通过将得到的旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物的酯基部分转化成烷基酰胺基团，得到了旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷氧氨甲酰-4-羟基吡咯烷衍生物。

该化合物具有优越的结晶性，在不对称氢化步骤中少量产生的目标产物的对映异构体[(3R,4S)-形式]及其非对映体可通过重结晶或类似方式除去。随后通过例如羟基的氟化等步骤可衍生形成旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷（专利文献4）。

再者，类似地，在使用旋光活性形式的反式-(3R,4S)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物时，可以衍生形成旋光活性形式的(3S,4R)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷（专利文献4）。

另一方面，使用α-取代的β-酮酰胺衍生物的不对称催化氢化的例子很少。在非专利文献1中，描述了使用α-烷基-β-酮酰胺的不对称催化氢化。

先有技术文献

专利文献

[专利文献1] 国际出版物WO 2003/078439

[专利文献2] 国际出版物WO 2005/026147

[专利文献3] 日本专利出版物JP-A-2005-239617

[专利文献4] 国际出版物WO 2007/102567

非专利文献

[非专利文献1] Organic Letters, 2010, 12(3) 512-515。

发明概要

本发明要解决的问题

国际出版物WO 2007/102567（专利文献4）中描述的制备方法非常有用，因为它包含的步骤数目少，并且容易纯化，但其问题是在进行不对称氢化反应时需要高压条件并使用大量催化剂。此外，在Organic Letter, 2010, 12(3), 512-515（非专利文献1）中作为目标产物得到的主产物是顺式-β-羟酰胺形式，而不是以反式形式作为主产物。

因此，本发明提供一种廉价和工业上优越的方法，用于制备旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体，它是用于制备高质量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映体的关键中间体，而后者可作为制备药物的中间体。

解决问题的方法

本发明人为解决上述问题作了广泛的研究，结果发现，通过用外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称催化氢化，得到了高光学纯度的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体，从而完成了本发明（步骤A）。

另外还发现，作为用于不对称氢化的反应起始物料的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物能够利用以下步骤有效地合成：使用3-[(烷氧羰基甲基)氨基]丙酸酯衍生物作为原料，并选择性地将酯基中的一个转化成羧酸（步骤D），使得到的一元羧酸衍生物进行酰胺化（步骤C），和进行Dieckmann环化反应（步骤B），从而完成本发明。

即，本发明包括以下发明：

[1] 一种使用旋光活性催化剂使通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称氢化，藉以制备通式（II）代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法（步骤A）。