[发明专利]浓缩人免疫球蛋白组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于疗法的人免疫球蛋白G剂型。

背景技术

大量病理状况目前用免疫球蛋白G（IgG）组合物治疗。可以提到的是例如具有抗体生产缺陷的原发性免疫缺陷、川崎病、儿童和成人免疫血小板减少性紫癜、具有抗体生产缺陷的继发性免疫缺陷特别是慢性淋巴细胞白血病或与复发性感染相关的骨髓瘤、伴有细菌感染的儿童HIV感染、多灶性运动神经病、吉兰-巴雷综合征、慢性或严重急性细小病毒B19感染、获得性或组成性免疫缺陷、皮质甾类耐受性皮肌炎、急性肌无力、慢性特发性多神经根神经炎、与例如HIV感染相关的免疫血小板减少性紫癜、僵人综合征、自体免疫性中性粒细胞减少症、耐药性自体免疫性幼红细胞减少症、自身抗体诱导的获得性抗凝剂综合征、类风湿性关节炎、眼色素层炎等。

使用免疫球蛋白治疗的病理状况涉及特别高的剂量，其表现为每个月以患者的体重计约0.4至2克的剂量。就此而言，目前销售的大多数免疫球蛋白G为静脉内给药设计，其允许以每3或4周给药一次的频率在几百毫升的制剂中输注几十克IgG。静脉内给药需要护理人员在场；它最通常在医院中执行。在年幼儿童和老年人中，由于静脉通路不良，可能难以进行静脉内给药，其在某些情况下阻止治疗的进行。

存在为皮下给药设计的IgG（SCIg）。这种给药途径为患者提供更高灵活性和更大独立性，提高患者的生活质量。此外，使用皮下免疫球蛋白（SCIg）还降低了与静脉内输注有关的某些副作用，特别是系统性反应的风险。通过皮下途径避免了使用静脉内途径所观察到的循环滴度的大的变化性，允许在输注之间将血清滴度更好地调节在生理范围内。

使用SCIg的主要限制之一是待给药的剂量：它需要以每两周或每周一次或甚至每周几次的比IVIg更高的频率，在一个或多个位点中注射大体积。使用商业化SCIg进行大体积注射可能引起局部不耐受反应例如浮肿或红斑（M.Delire等，Expérience clinique de l'administration d'immunoglobulines par voie sous-cutanée dans le traitement des immunodéficiences primaires[在原发性免疫缺陷的治疗中免疫球蛋白皮下给药的临床经验（Clinical experience of the subcutaneous administration of immunoglobulins in the treatment of primary immunodeficiencies）],Rev Med Liège2010;65:2;103-108）。SCIg浓度是调节注射体积和注射位点数量的决定性特征。指定注射剂量和每个位点的最大可注射体积后，SCIg浓度决定了注射位点数量，并因此决定了给药频率。

已知存在可以皮下给药的浓度为200g/l或20%的浓缩IgG溶液：来自于Hizentra的

此外，还存在可以皮下给药的浓度为160g/l或16%的其他浓缩IgG溶液，例如特别是来自于Baxter的或来自于Octapharma的

稳定且皮下给药耐受性良好的高度浓缩的IgG组合物的获得，需要考虑相当多的技术限制。

事实上，具体来说已知当IgG组合物的免疫球蛋白浓度增加时，在所述组合物中可以形成低聚物和多聚物。低聚物和多聚物能够激活补体系统，并具有过敏反应的相关风险。这些低聚物和多聚物也能在被治疗的患者中诱导低血压现象。从管控的观点来看，这是不合乎需要并且被严格控制的。

此外，还已知道，高度浓缩的蛋白质溶液也产生由团聚引起的不稳定性问题。与一般不依赖于浓度的化学反应相反，涉及生物分子碰撞的团聚直接依赖于浓度。对热、机械或化学胁迫的任何暴露都可能诱导团聚。例如，已知水-空气界面处的相互作用、超滤过程的机械胁迫（微空化作用）以及离子强度的改变，都诱导蛋白质团聚。

另一个相当大的技术限制与IgG制造方法中通常使用的切向超滤过程相关：在高IgG浓度下，IgG在膜处的局部过度浓缩可能破坏极化层，从而使切向超滤效率降低，或者可能引起膜的完全堵塞，阻断切向超滤。

与IgG浓缩相伴的粘度增加也是主要的技术限制。通过降低浓缩IgG的流动，粘度事实上可能在用于配制和无菌分配步骤的工艺方面，以及对IgG组合物的可注射性而言在最终应用方面，都产生问题。

就此而言，对于从例如人类血浆生产具有高度升高的浓度以便减少其注射体积的IgG组合物，存在着不断增长的需求，所述组合物可以被容易地给药并对皮下给药耐受性良好，使其能够提高患者的舒适性并减少副作用。

发明概述