[发明专利]用于制备阿莫西林钠的改进方法

说明书

相关申请的引用

本申请要求本发明人于2010年6月16日提交的临时申请说明书第1398/DEL/2010号的权益。

技术领域

本发明涉及一种用于合成阿莫西林钠，尤其是用于制备无菌阿莫西林钠的改进的且高效的方法。

背景技术

作为中谱（moderate-spectrum）、溶菌β-内酰胺抗生素而使用的阿莫西林的钠盐是熟知的广泛用于处方静脉内给药的半合成青霉素。本发明涉及一种制备无菌形式的β-内酰胺抗生素类（尤其是阿莫西林钠）的改进方法。在盘尼西林（青霉素）的所有钠盐（如氨比西林、阿莫西林等）中，用于制备阿莫西林的工艺最复杂，而且在工业生产规模下为了保持盘尼西林无菌，必需极其谨慎。

通常，用于生产阿莫西林采用的现有技术方法导致最终产品的高溶剂杂质，不得不经常采用复杂的工艺来维持产品的无菌。现有方法也考虑使用溶剂（如低级醇类和合适的酯类）混合物。由于使用大量溶剂，在按比例增加至工业化水平时该溶剂混合物造成较大困难，而且还要建造复杂且昂贵的溶剂回收系统。此外，这些方法不能得到令人满意的产率，而且由于在灭菌过滤阶段可能的沉淀造成过滤器阻塞，使这些方法不便于工业化规模生产。如本文所具体体现的发明说明了一种制备阿莫西林的钠盐的改进方法，本方法采用从非水溶剂中沉淀，其显著地克服了此类方法的低效率和缺陷。

通常，在适当的碱存在下，通过成盐化合物的溶液（如在乙酸甲酯中的2-乙基己酸钠）与三水阿莫西林在甲醇和另外的C2-C5低级醇的混合物中的溶液的反应制备阿莫西林钠。该方法的主要缺点是产率低和产品纯度低。纯度低是由于醇类混合物的使用，醇类混合物作为溶剂杂质存在于产品中。因此，与醇类混合物相反，本发明的方法包括使用一种醇，其中，阿莫西林的盐（例如，钠）的结晶给出了优异的产品产率和质量。

从而对于找到用于以较高的产率和产品质量合成盘尼西林（更优选阿莫西林的钠盐）的另一种工业化可行方法存在明确的需要。因此已经找到用于生产阿莫西林钠的新的合成法，该合成法在工业应用中具有大量的显著实用和经济的优点。该合成法使用环境可接受的溶剂，并给出接近于90%，或在某些情况下甚至高于90%的高产率。此外，该合成法的操作是经济的并且如医疗应用所期望的，所获得的最终产品是无菌的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于制备化学式（I）的无菌阿莫西林钠的方法。

化学式（I）

本发明的另一个目的是提供一种用于制备无菌阿莫西林钠的高效且高产率的方法，该方法具有成本效益。

具体实施方式

本发明涉及一种用于生产盘尼西林（青霉素）抗生素阿莫西林的盐（优选钠盐）的改进方法，其中，所述方法的特征在于以下步骤：

a.将三水阿莫西林溶解在酯、醇和烷基胺中并使所述溶液通过无菌过滤器，

b.将2-乙基己酸钠溶解在醇和酯中并使所述溶液通过无菌过滤器，

c.使来自步骤a）的溶液与来自步骤b）的溶液反应，

d.通过加入酯使结晶。

在本发明的一个实施方式中，步骤a）、步骤b）和步骤c）中使用的酯可以选自但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯或其任意适当的混合物。

在本发明的另一个实施方式中，步骤a）和步骤b）中使用的醇可以选自但不限于甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-丙醇、2-丙醇或其任意适当的混合物。

在本发明的另一个实施方式中，步骤a）中使用的烷基胺可以选自但不限于仲烷基胺或叔烷基胺或其任意适当的混合物。

在本发明的另一个实施方式中，步骤（a）中使用的所述叔烷基胺具有范围从1至20个碳原子的烷基。

在本发明的另一个实施方式中，将三水阿莫西林溶解在酯（优选乙酸甲酯）、醇（优选甲醇）和有机胺碱（优选三乙胺）中。将该溶液持续搅拌并通过无菌过滤系统确保溶液澄清。制备2-乙基己酸钠处于醇（优选甲醇）和酯（优选乙酸甲酯）中的溶液，同样使该溶液通过无菌过滤系统。然后向该2-乙基己酸钠溶液中加入先前制备的三水阿莫西林溶液。本领域技术人员将容易领会在每个溶解步骤之后的澄清溶液的重要性，这对于实现无菌的最终产品至关重要。