[发明专利]多取代苯并呋喃及其医疗应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的衍生自多取代苯并呋喃环的化合物、其新的制备方法以及其在治疗和/或化学预防癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病中的应用。

背景技术

最新的文献表明衰老以及相关的恶性肿瘤的机制通过热量限制方案和热量限制模拟物（例如植物多酚）而复杂地下调。在这些天然多酚中，研究最多的是白藜芦醇，其确信能直接或间接地调节SIRT1的活性，通过调节酶和蛋白的活性，例如AMP激活的蛋白激酶（AMPK）（参见D.Beher et al.Chem.Biol.Drug Des.2009,74,619）、p70核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）（参见S.M.Armour et al.Aging 2009,1,511）、以及整合蛋白αv3（参见H.Y.Lin et al.FASEB J.2006,20,1742）。已有文献中描述了通过施用植物多酚提高酿酒酵母的寿命（参见K.T.Howitz et al.Nature 2003,425,191），这可能与去乙酰化酶的活化有关。因此，去乙酰化酶成为与衰老有关的许多疾病中的重要的治疗靶标（参见P.A.Cole Nature Chem.Biol.2008,4,590;J.C.Milne,J.M.Denu Curr.Op.Chem.Biol.2008,12,11）。

正如所提及的，目前为止提过的研究最多的植物多酚是白藜芦醇，其治疗潜能通过体内试验而得到很好的证明（参见J.A.Baur,D.A.Sinclair Nature Rev.Drug Discovery 2006,5,493）。从而，已有文献描述了白藜芦醇在不同阶段抑制癌发生的能力（参见M.Jang et al.Science 1997,275,218），所有都是通过抑制环氧酶和鸟氨酸脱羧酶（参见K.Subbaramaiah et al.J.Biol.Chem.1998,273,21875）、抑制血管生成（参见S.-H.Tseng et al.Clin.Cancer Res.,2004,10,2190）和新陈代谢（参见Y.Kimura,H.Okuda J.Nutr.2001,131,1844）、以及在细胞循环和凋亡中诱导变化（参见B.B.Aggarwal et al.Anticancer Res.2004,24,2783）而进行化学预防。另外，已经示出的是，白藜芦醇可防止心血管疾病（参见H.-F.Li,S.-A.Chen,S.-N.Wu Cardiovasc.Res.2000,45,1035;S.Bradamante,L.Barenghi,A.Villa Cardiovasc.Drug Rev.2004,22,169）并具有抗炎（参见D.-S.Jang et al.Biochem.Pharmacol.1999,57,705）和神经保护活性（参见Y.K.Gupta,S.Briyal,G.Chaudhary Pharmacol.Biochem.Behav.2002,71,245）。

在这方面，已观察到白藜芦醇在保护神经元免于亨廷顿疾病（HD）、阿尔茨海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、缺血性脑损伤、痉挛和癫痫上起到了关键作用（参见T.S.Anekonda Brain Res.Rev.2006,52,316）。

简单来说，已观察到白藜芦醇可在亨廷顿疾病的小鼠模型中保护神经元抵抗polyQ毒性（参见J.A.Parker et al.Nat.Genet.2005,37,349）。另外，在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的研究中（参见A.Bedalov,J.A.Simon Science 2004,305,954），轴突切断前的白藜芦醇治疗也降低了轴突变性。已发现，白藜芦醇可在缓慢瓦利伦变性小鼠中可保护神经元的变性不受轴突切断影响，缓慢瓦利伦变性小鼠是一个缓慢轴突变性的遗传模型（NAD水平在变性的轴突中降低，并且防止该轴突的NAD下降使轴突免于变性）。在PC12细胞中（神经元分化的模型系统），白藜芦醇保护细胞免于Aβ25-35遭受诱导毒性、衰减凋亡性细胞凋亡、减少线粒体膜电位的变化、抑制细胞内活性氧中间体的积聚并衰减NF-κβ活化（参见J.H.Jang,Y.J.Surh Free Radic.Biol.Med.2003,34,1100）。