[发明专利]3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用。

背景技术

头孢克洛，其英文名称为Cefaclor，化学名称为：(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式C₁₅H₁₄ClN₃O₄S·H₂O，分子量385.82，结构式为：

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头孢克洛系美国礼来公司创制的第二代口服头孢类抗生素，1985 年首次上市，商品名“希刻劳”。1993 年其专利期满。头孢克洛抗菌作用较头孢氨苄和头孢拉定强，且对β-内酰胺酶稳定，毒性低，并可透过血脑屏障，对老人和儿童均适用，临床用途广。其对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。头孢克洛为广谱半合成头孢菌素类抗生素，对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。

目前制备头孢克洛的方法基本都是以“7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸”（简称7-ACCA）作为关键中间体进行合成。由于7-ACCA目前已经由浙江东邦药业有限公司成功实现了大规模的工业化生产，选用7-ACCA和D-苯甘氨酸作为中间体，通过酶催化反应生产头孢克洛是近几年研究的热点，但是由于酶催化反应需要的反应釜体积庞大，而且青霉素酰化酶对温度等环境因素要求非常高，很容易失活，造成产品的收率和纯度不稳定，在一定程度上制约了该方法的工业化应用。

化学方法制备头孢克洛的工艺一般有以下几条路线，早期的如Journal of Medicinal Chemistry (1975), 18(4), 403-408报道的头孢克洛的合成方法，该法使用7-ACCA的对硝基苄基酯为起始原料，与2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉反应，然后再和N-叔丁氧羰基-D-α-苯基甘氨酸反应，进而形成对甲苯磺酸盐分离，最后通过水解脱除保护得到头孢克洛的DMF复合物，总收率约37%。

美国专利US3925372中公开了另外一种制备方法，该方法利用7-ACCA经N,O-双-三甲硅基乙酰胺保护，与苯甘氨酸邓盐（甲基钠盐）和氯甲酸甲酯形成的混酐反应制得头孢克洛半水化合物，总收率约为44%。这条路线由于不需要使用深冷等苛刻条件，也被一些工厂尝试改进后使用。

在另外一篇美国专利US5608055中，头孢克洛的合成是以7-ACCA为原料，在DBU或者四甲基胍等有机碱存在下与苯甘氨酸邓钾盐进行缩合反应，反应需在深冷(-50℃以下)条件下进行，得到含保护基的头孢克洛粗品，HPLC计算的收率约84%（专利中没有分离）。该含保护基的粗品经过酸性水解，由于水解液的纯度不够，无法直接得到头孢克洛，需要先加入DMF制得头孢克洛的DMF复合物后再制取头孢克洛。

在以上文献报道的合成头孢克洛的方法中，均存在原料7-ACCA不稳定、收率偏低、反应条件苛刻、产品外观色泽较差等缺点。

专利JP2069482公布了一类含邻苯二甲酰亚胺的3-氯头孢菌素衍生物的制备方法，但是经过钯炭催化加氢后脱除了羧酸的保护基部分，只得到了61%收率含有邻苯二甲酰亚胺的半头孢克洛结构，无法真正应用到头孢克洛的制备中。

专利DE2709292和DE2725519也均提及了3-氯头孢菌素相类似的结构，但是侧重点均在于研究使用Lewis酸裂解保护的酯基，也没有真正应用到头孢克洛制备中。

目前，国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药生产头孢克洛制剂产品，因此，研究开发头孢克洛的新型合成方法和路线具有很高的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型的3-氯头孢菌素衍生物，用于便捷且高质量的制备头孢克洛原料药，保障临床应用的安全性。

本发明公开了3-氯头孢菌素衍生物，即(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，如通式I的化合物：