[发明专利]新颖的靛红-5-磺酰胺类衍生物及其在制备治疗非典型性肺炎的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的靛红-5-磺酰胺类衍生物，所述化合物的合成方法以及其在制备治疗传染性非典型性肺炎的药物中的应用。 

背景技术

传染性非典型肺炎是一种传染性强的呼吸系统疾病，世界卫生组织将其称为严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndromes)，简称SARS。SARS主要通过近距离空气飞沫和密切接触等传播，临床主要表现为肺炎，在家庭和医院有显著的聚集现象。2003年，非典型肺炎席卷了全球32个国家，引起了人们极大的恐慌，而这场风暴的始作俑者便是SARS冠状病毒。 

在很长一段时间内，对人类和动物都还没有经过临床证明治疗有特效的药物。2003年SARS暴发期间，临床上仅能使用经验性治疗、支持疗法和控制并发症的治疗方法。其中抗病毒药物、糖皮质激素、抗生素和免疫调节剂被大量应用。虽在某些阶段起到了重要作用，但这几种药物本身都有一定的缺陷，给SARS病人的各项体征研究及该病正常发病历程的观测带来了一定干扰。2003年，饶子和院士实验室成功解析出了SARS主蛋白酶在不同PH值与单一抑制剂(hexapeptidyl CMK)的共晶结构，该酶是以Cys-His为活性位点的广义丝氨酸蛋白酶，其通过水解复制酶多聚蛋白释放复制酶PP1a和PP1b，来调控病毒的复制和转录，这为研制专一有效的抗SARS病毒药物提供了更大的可能。 

总体而言，目前还没有专门针对SARS的药物通过临床实验。尽管SARS在世界范围内已经得到了有效的控制，但人类无法保证SARS风暴不会卷土重来，为了减少生命和财产的损失，针对现有的研究成果研制高效 的抗SARS药物意义重大。 

在SARS爆发后，其治疗药物的研发在全世界范围内广泛展开。根据与SARS蛋白主蛋白酶具有相似结构的病毒蛋白酶抑制剂的研究以及计算机辅助的虚拟筛选等手段，已发现多种化学结构可对SARS产生抑制作用。其中靛红便是最引人注意的一种。2005年，Chen课题组[Chen，L.-R.；Wang，Y.-C.等；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3058.]的研究给出最高活性的靛红化合物是1-(2-苯并噻吩亚甲基)-5-碘-2，3-二氧代二氢吲哚(化合物1)，IC50为0.95μmol L-1；2007年，Liu课题组的前期研究[Lu Zhou，Ying Liu等；J.Med.Chem.2006，49，3440-3443]的活性化合物是1-(6-萘亚甲基)-2，3-二氧代二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物2)，IC50为0.37μmol L-1；其课题组进一步研究后，得到新的SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂：1-(2-苯并噻吩亚甲基)-2，3-二氧代二氢吲哚-5-甲酰胺(化合物3)，其IC50为(0.76±0.02)μmol L-1。这些结果表明，靛红类的5-位是甲酰胺基优于卤素原子，且1-位萘基，苯并噻吩基等大疏水基团引起活性升高。同时也有力地证明了靛红类结构是抗SARS病毒药物研究的良好的母核结构。 

化合物1                   化合物2                 化合物3 

然而，上述化合物依然存在各种各样的问题，以上两篇文献都没有记载本发明的化合物，并且也没有任何关于5位磺酰氨类化合物是否具有SARS 3CL抑制作用的提示。因此，有必要对靛红的衍生物做进一步的研究，完善其结构，以得到疗效更佳的药物。 

发明内容

本发明以SARS冠状病毒主蛋白Nsp5与5-溴靛红的共晶结构为研究的起始依据，通过计算机辅助药物设计，合成了一系列文献未见报道的的靛红磺酰胺类化合物，并对其进行了抑制SARS蛋白Nsp5的筛选，数据表明该类化合物具有一定的抑制效果，可作为潜在的SARS冠状病毒主蛋白Nsp5抑制剂。 

本发明化合物具有如下式I所示的结构： 

其中， 

R₁可选C₁-C₆的烃基，芳香甲基，杂环芳甲基，例如： 

n＝0-6的整数。 

R₂是包括哌嗪基团，吗啉基，哌啶基等的含氮杂环基，例如： 

式I化合物可通过下图所示的方法合成得到： 

下面将通过具体实例对本发明所述化合物进行详细阐释和验证。 

具体实施方式