[发明专利]一种含有糖皮质激素和NOS抑制剂的吸入药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的吸入药物组合物。

背景技术

糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。

NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非甾体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。现有的用于研究实验的NOS抑制剂主要氨基酸衍生物如L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸以及S-甲基异硫脲、氨基胍等。但我们同时也发现S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物，一方面由于其本身化学性质的原因，当用于吸入治疗时存在着较大的刺激性，已引起生物咳嗽，造成吸入效果欠佳，另一方面与糖皮质激素联用也无法起到协同作用，这可能是由于激素与S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物在肺内无法形成“允许作用”(Permissive action)。允许作用是指一种物质存在却为另一种物质的生理学效应创造了条件(即对另一物质起支持作用)。

发明内容：

在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物与糖皮质激素联合使用作为吸入制剂，与单用糖皮质激素相比，能够显著提高糖皮质激素的抗治疗效果。

本发明提供了一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。

所述糖皮质激素优选环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一种或几种。优选环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松中的一种或几种。

所述的吸入药物组合物，其特征在于。所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。

所述的吸入药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为1∶0.1-10。优选为1∶0.5-5，更优选为1∶0.5-2。

所述的吸入药物组合物，制备成为气雾剂或粉雾剂。优选制备成为粉雾剂。

所述的吸入药物组合物，作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂氨基酸衍生物优选制成微粉，所述微粉的粒径为0.5～10μm，优选1～8μm，特别优选为2～5μm。

所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。