[发明专利]一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及一种制备2-氟-3-氯苯甲酸的方法。

背景技术

2-氟-3氯苯甲酸是一种重要的药物中间体，可用来修饰氨基嘧啶结构化合物，治疗艾滋病（如阿库尔公司美国专利US20110217300公开文件中的结构）。其文献制备方法主要为氟氯取代的苯环羰基化法（文献1：TL 1996 36 p551-554, 文献2：Bull Soc Chim Fr 1996 133 p133-141），此方法存在明显缺点，反应条件苛刻(-78℃反应)，反应试剂昂贵（使用t-BuLi，正己烷或环己烷为溶剂），不适用于工业化生产。

2-氟-3-氯苯甲酰氟文献报道很少，曾被报道用于制备2-氟-3-氯苯甲醛：氯代再经罗森孟德（Rosenmund）还原制备（Bayer 1983 US4420433）。

2-氟-3-氯苯甲酰氟实际上也可作为其他衍生物的重要中间体，如本发明涉及的2-氟-3-氯苯甲酸，还有2-氟-3-氯苯甲酸叔丁酯、2-氟-3-氯苯甲酰胺。

2-氟-3-氯苯甲酰氟的制备工艺未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件友好、成本相对低廉、适于工业化生产的2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，解决了现有技术中反应条件苛刻、反应试剂昂贵且难以工业化生产的缺陷。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

一种2-氟-3-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：该方法以2，3-二氯苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂和相转移催化剂存在下与氟代试剂发生氟取代反应，反应液浓缩后在碱性条件下水解，反应充分后调节体系pH值至酸性，析出的固相为产品。所述氟代试剂选自碱金属氟化物、碱土金属氟化物、氟化铵或烷基氟化铵中的一种或几种，优选为氟化钾、氟化钠、氟化钙中的一种或几种。所述相转移催化剂为常规试剂，选自冠醚类、开链聚醚类、季铵盐类、季膦盐类中的一种或几种；优选为18-冠醚-6，聚乙二醇二甲醚，多聚乙二醇(PEG400,PEG600)，四甲基溴化铵，四丁基溴化铵，四甲基溴化膦。

芳香氟化物可以通过芳香环上的卤素交换反应制备，例如通过2-氯硝基苯与碱土金属氟化物在环丁砜中制备2-氟硝基苯，反应温度230℃-250℃-（BP1469700）；通过2-氯硝基苯与碱土金属氟化物在相转移催化剂作用下反应制备2-氟硝基苯，反应温度可以降低到200℃以下，有效避免了长时间高温卤素交换反应对设备的腐蚀（US4287374）。芳香环上的卤素交换反应实际是亲核取代反应，芳香环上无强吸电子基团时反应不发生或者条件苛刻。

本发明通过2，3-二氯苯甲酰氯直接氟取代制备2-氟-3-氯苯甲酰氟进而水解制备2-氟-3-氯苯甲酸。

本发明以酰氯取代的二氯苯作为原料，利用了酰氯的吸电子作用，使酰氯邻位的芳香氟取代反应在不高于200℃进行完全。

本发明的优点在于，首先，选择活性高的底物芳环酰氯，使邻位氯有被氟取代的能力；另一方面，本发明同时使用氟代试剂与相转移催化剂，使芳香氟取代能够在温和条件下进行，适合工业化生产；此外，本发明所描述的工艺能够使原料转化完全，有效避免了原料残留水解时可能引入的杂质2，3-二氯苯甲酸（该杂质与产物的性质接近，很难通过常规的后处理方法精制去除），不必经过复杂的后处理方法，即可制得高质量的2-氟-3-氯苯甲酸，纯度大于99.5%，单杂小于0.3%。

作为优选，所述有机溶剂选自高沸点极性非质子类溶剂，如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、六甲基磷酰胺或取代芳香烃中的一种或几种。其中，取代芳香烃优选苯乙腈。选择高沸点极性非质子类溶剂，可以保证反应进行完全。

作为优选，所述氟代试剂与2，3-二氯苯甲酰氯的摩尔比为2.0-5.0：1。优选为2.25-3.5:1。氟代试剂用量低，会导致原料转化不完全，最终使收率低，且质量不合格。用量高，导致氟代试剂不必要消耗，成本高。

作为优选，所述水解反应的pH值≥8.0。pH低，会导致酰氟水解不完全，导致收率低。

作为优选，所述水解反应充分后调节体系pH值≤3.0。pH高于3.0，会导致产品中和不完全，部分还是氟氯苯甲酸钠盐，降低水解反应收率。

作为优选，所述的水解反应结束后用有机溶剂萃取1-3次，该有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一种或几种。