[发明专利]具有抗HIV活性的3‑氨基丙酸哌啶酰胺类化合物，合成方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及3-氨基丙酸哌啶酰胺类化合物及其合成方法，含有它们的药物组合物及其在制备用于治疗与HIV感染有关的疾病和病症的药物中的用途。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)简称艾滋病，由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的严重威胁人类健康和生命的重大传染疾病。已带来严重的社会问题，世界各国都十分重视，并投入了大量的人力和物力。至今为止，已有21种抗HIV-1药物以及5种由这些药物组成的复方制剂被美国食品及药物管理局批准应用于临床。根据作用机制，这些药物可分为3类，第1类是抑制HIV逆转录酶活性的药物；第2类是抑制病毒蛋白水解的蛋白酶抑制剂；第3类是阻止病毒进入的HIV-1穿入抑制剂。

HIV的显著特点是病毒的高速复制和极高的内在突变率，因此临床上多采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂所组成的联合用药。由核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)或核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)加上蛋白酶抑制剂(PIs)组成的多种药物联合应用方案取得了巨大成就，体现在HIV感染晚期包括死亡在内的并发症的减少和病人存活时间延长。但是现有的治疗药物也暴露出了许多不足之处，如：抗艾滋病药物生物利用度低，有明显的毒副作用，具有广泛的耐药性问题，且单独使用效果不明显，需与其他抗艾滋病药物联合使用。由于这两类药物是现今临床上应用最多的抗艾滋病药物，它们的这些不足之处迫使人们不断探索HIV新的治疗靶点及新的治疗方案。

1996年，CCR5被确定为人类免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的辅助受体之一。以CCR5为辅助受体的HIV-1称为R5型HIV-1，在HIV-1感染初期，主要以R5型为主。实验发现，在某些对R5型HIV-1有抵抗力的人群中，CCR5基因的编码区缺失了32对碱基(CCR5Δ32)，CCR5Δ32/CCR5Δ32纯合子基因型的人群可不感染HIV-1，而CCR5/CCR5Δ32杂合子基因型的人群受感染率也比普通人群低35％，而且机体生理功能不受影响。同时，CCR5基因缺失的小鼠也未发现有其他生理上的异常，这些都说明CCR5是抗HIV-1药物设计的良好的靶点。目前，研究中的CCR5抑制剂有以下几类：1、趋化因子衍生物；2、单克隆抗体；3、肽类化合物；4、小分子非肽类化合物。

小分子非肽类化合物目前以非肽类小分子化合物CCR5拮抗剂的研究占居主导地位，这类小分子拮抗剂不具有潜在的炎症应答效应，并且具有比生产小分子蛋白成本低，可通过静脉注射方式给药等优势。这类化合物又分为以下几类：(1)苯并环庚烯类化合物；(2)螺环二酮哌啶类化合物；(3)哌啶类化合物；(4)吡咯烷类化合物；(5)托品烷类化合物；(6)4-哌啶-1-丁胺类化合物。

辉瑞公司开发的Maraviroc属于托品烷类化合物，2007年8月份已被FDA批准用于临床。它阻断[¹²⁵I]-MIP-1β与CCR5的结合，IC₅₀值为7.18nmol/L，并阻断MIP-1β介导的细胞内Ca²⁺释放，IC₅₀值为12.07nmol/L。Maraviroc几乎对所有的HIV-1都有作用，对43种R5型HIV-1的IC₉₀值为2.0nmol/L，药代动力学性质好，副作用小。Maraviroc的结构式如下所示：

日本武田公司研发了一种TAK-220新化合物，属于4-派啶-1-丁胺类化合物，具有很好的CCR5拮抗作用，IC₅₀为3.5nmol/L，它与CCR5上的4、5、6跨膜区结合，只抑制RANTES和MIP-1α与CCR5结合，不抑制MIP-1β与CCR5作用。TAK-220的选择性高，它在10mmol/L浓度下也不与CCR1，CCR2b，CCR4和CCR7发生作用。对6种R5型HIV-1在PBMC中的EC₅₀和EC₉₀分别为1.1和13nmol/L；剂量为5mg/kg时，在小鼠和猴中的口服利用度分别为9.5％和28.5％，而且药代动力学性质很好，在小鼠淋巴液中的浓度是在其血浆中的2倍，现已经进入临床研究。TAK-220的结构式如下所示：

虽然对具有抗HIV活性的CCR5抑制剂的研究已取得了一定的进展，但基于已知活性化合物的分子结构，进行结构修改和改造，寻找和发现活性更高、毒性更低的新化合物，一直是新药研究的一条有效途径。

发明内容