[发明专利]阿德福韦酯药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗乙肝病毒感染的口服药物组合物，具体涉及一种含阿德福韦酯、无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的药物制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

据有关资料统计，慢性乙型肝炎临床发病率高，全世界约有5％的人口为慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者，我国有慢性乙型肝炎患者3000多万，乙肝病毒(HBV)携带者1亿多人。慢性乙肝是慢性肝疾病、肝硬化和肝癌的主要病因，其发病率和死亡率均很高，严重影响着人类健康。

阿德福韦酯是吉利得公司研制开发的新的抗乙肝病毒药，是阿德福韦的前药。阿德福韦属于核苷类(单磷酸核苷)抗病毒药，有抗肝炎病毒、HIV、逆病毒和疱疹病毒作用。研究表明：乙肝病毒复制通过HBV聚合酶参与，阿德福韦细胞内活性形式——阿德福韦二磷酸酯作为该酶的竞争性抑制剂和链终止剂发挥作用。体内外研究表明：阿德福韦能有效抑制野生型和对核苷类耐药型HBV复制。鉴于阿德福韦酯抗HBV安全性、有效性和未发现对HBV耐药的病毒株，可以认为阿德福韦是目前比较理想的抗乙肝病毒的药物。中国是乙肝高发病国家，还有大量的乙肝病毒携带者，治疗乙肝(包括慢性乙肝患者)和控制乙肝流行一直是各级医疗卫生部门非常重视的问题，本药的研制开发可能为防治乙肝提供有力的武器。

CN1546046A公开了采用湿法制粒压片制备阿德福韦酯分散片，由于阿德福韦酯不耐湿热，此种方法对制剂稳定性有明显影响，且硬度和溶出度均有待改善。CN1562046A描述了含有阿德福韦酯8.3％(重量)，预胶化淀粉16.6％(重量)，微晶纤维素33.4％(重量)，乳糖16.6％(重量)，羧甲基淀粉钠21.7％(重量)，硬脂酸镁1.7％(重量)和十二烷基硫酸钠1.7％(重量)的阿德福韦酯分散片制剂。但该阿德福韦酯分散片制剂的硬度有待改善，溶出度有待提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗乙肝病毒口服药物制剂，特别是分散片制剂。

本发明的另一目的是提供一种抗乙肝病毒口服药物制剂的制备方法。

本发明的再一目的是提供一种抗乙肝病毒口服药物制剂的制药用途。

本发明提供了口服给药的药物制剂组合物，该药物组合物含有1-15％的阿德福韦酯为活性成分，30-75％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯，10-45％的预胶化淀粉，2-20％的羟丙基纤维素，0.5-10％的羧甲基淀粉钠。(所有的百分数都以制剂的总重量为基础计算)。

在研制阿德福韦酯分散片的过程中，我们出人意料地发现片剂的硬度与分散均匀性成反比，即硬度大时，分散均匀性差；硬度小时，分散均匀性明显提高。然而当分散均匀性合格时，片子的硬度比较难达到包装和运输的要求。在处方筛选时，我们发现填充剂，崩解剂的种类、用量以及两者的比例很关键，要使分散片的硬度合适，分散均匀性好，可以通过选用一定量的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和一定量羟丙基纤维素得以实现。

通过限定无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素等的量，尤其是无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和羟丙基纤维素用量，所制备得到的片剂具有出色的硬度和分散性。研究结果列于下表。

表1处方筛选试验数据表

(注释：主要处方组成百分比均以制剂的总重量为基础计算)

通过上述处方筛选的试验，得出本发明优异的制剂配方，其抗乙肝病毒口服药物制剂配方含有：

1-15％的阿德福韦酯；

30-75％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯；

10-45％的预胶化淀粉；

2-20％的羟丙基纤维素；

0.5-10％的羧甲基淀粉钠。

本发明的制剂优选含有4-8％的阿德福韦酯(以无水物计)。因此，本发明的药物制剂特别优选的配方含有：

4-8％的阿德福韦酯；

40-65％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯；

20-30％的预胶化淀粉；

5-12％的羟丙基纤维素；

3-8％的羧甲基淀粉钠。

本发明提供的抗乙肝病毒口服药物制剂，以单一剂量为基础含有10mg的阿德福韦酯(以无水物计)。

本发明提供的抗乙肝病毒口服药物制剂，其填充剂是无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和预胶化淀粉，崩解剂是羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素。