[发明专利]一种甲钴胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药领域，具体的说，是一种制备甲钴胺的方法。

背景技术

甲钴胺是维生素B12系列产品之一，化学名为：钴-α-[α-5，6-二甲基苯并咪唑基]-钴-β-甲基钴胺酰胺，是一个八面体形钴胺络合物。分子式为：C₆₃H₉₁CoN₁₃O₁₄P，分子量为：1344.41。甲钴胺为暗红色结晶或结晶性粉末，吸湿性强，见光易分解，它是维生素B12在体内两种辅酶活性形式之一。甲钴胺在体内对于神经组织具有良好的传递性，通过甲基转化反应促使核酸、蛋白质、脂质代谢，修复被损伤的神经组织，属原料药，被日本药典所收载。

目前，甲钴胺的制备方法主要包括以下几种：

日本专利JPA-49-47899：使羟钴胺素与二羧酸单甲酯在金属粉末存在下反应的方法；

德国专利2,149,150(offen)：用碘化甲基汞或甲基六氟硅酸氨对羟钴胺的甲基化反应制备甲钴胺的方法；

日本专利JP-A50-41900：在金属粉末存在下，在含甲醇的水相中，氰钴胺和草酸单甲酯反应制备甲钴胺的方法；

德国专利2,058,892：用硼氢化钠还原氰钴胺后用对甲苯磺酸甲酯进行甲基化制备甲钴胺的方法；

日本专利JP-B-45-38059：用硼氢化钠还原氰钴胺后用碘甲烷进行甲基化制备甲钴胺的方法；

中国专利CN1409723A：在铁盐或钴盐存在下向含有甲基硫衍生物的氰钴胺或羟钴胺溶液中加入硼氢化钠制备甲钴胺，之后采用冷却结晶、丙酮、盐酸溶液溶解结晶、丙酮结晶制备甲钴胺的方法；

中国专利CN100352829C：在铁盐或钴盐存在下用硼氢化钠还原氰钴胺或羟钴胺，加入三甲基硫衍生物完成甲基化反应，之后采用冷却结晶、丙酮、盐酸溶液溶解结晶、丙酮结晶制备甲钴胺的方法；

中国专利CN101175764A：在还原剂存在下用碳酸二甲酯对氰钴胺或羟钴胺进行甲基化，之后采用冷却结晶，树脂提取、甲醇洗脱后丙酮结晶制备甲钴胺的方法。

其中，方法1-5使用了不能通过商购获得的试剂(草酸甲酯、二羧酸单甲酯、甲基六氟硅酸氨)或有毒试剂(碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯)和污染物：碘化甲基汞，不易进行工业化生产；

方法6与方法7仅在反应阶段甲基化试剂和还原剂的加入顺序不同；方法6是在甲基化试剂存在的情况下加入硼氢化钠，该工艺在反应过程的优点为：氰钴胺或羟钴胺被加入的硼氢化钠还原为活泼的B12S后，马上与过量存在待反应液中的甲基化试剂反应生成甲钴胺，因此反应的副产物少，但缺点在于易生成具有臭味的甲硫醚；方法7的在反应过程中的优点为产生的甲硫醚较少，但由于氰钴胺或羟钴胺先被还原为活泼的B12S，因此在加入甲基化试剂的过程中易生成副产物。但两个方法共同的缺点为：

①由于其提取的第一步为冷却以降低甲钴胺的溶解度而沉淀获得粗品，由于甲钴胺在12℃的水中仍有8000ug/ml的溶解度，在酒精中有更高的溶解度，因此，在第一提取时即有约10％的收率损失在液体中，采用该种提取方式时，为获得高收率，需采用高浓度氰钴胺反应液，易溶解不完全导致反应不完全；

②在采用二价钴盐作为氰离子掩蔽剂以促进反应的合成过程中，生成的氰化钴沉淀在冷却结晶时同甲钴胺一起沉淀进入甲钴胺粗品，须经后续的工艺经加入浓盐酸并加热去除，致使多处接触氰根操作；

③甲钴胺的合成反应是在PH大于10的碱性条件下完成，约24h的冷却沉淀在此高PH下对甲钴胺造成破坏；

④采用重结晶的结晶工艺，使得在合成反应中加入的原材料、反应的副产物会附着、包裹在甲钴胺晶体的表面和内部，因此产品纯度低；

方法8同样存在低温结晶引起的收率损失的弊端，在提取阶段，仅采用了简单的树脂操作，并在精制阶段引入了甲醇、丙酮两种溶剂，不仅增加溶媒回收系统，而且甲醇的高职业危害成为工业化生产的限制因素。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种甲钴胺的制备方法，解决现有技术的不足，在反应中采用低浓度的反应液，采用离心、真空蒸发、树脂提取、结晶等步骤获得高收率、高纯度、低成本的甲钴胺工业化制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

一种甲钴胺的制备方法，其步骤包括：

A、将氰钴胺、氯化钴、三甲基碘化亚砜溶解于去离子水中，充分搅拌，得待反应液；

B、将硼氢化钠溶于无水乙醇，所得硼氢化钠乙醇溶液加入上步所得待反应液进行反应；