[发明专利]一种制备多取代四氢吡咯衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备多取代四氢吡咯衍生物的方法，属于合成医药化工技术领域。

背景技术

多取代的四氢吡咯是许多生物碱的重要片段，同时也是很多天然产物和药物中间体的重要骨架，例如在胭脂虫碱(coccinine)、驱虫药海人酸(Kainic Acid)及A-315675等药物结构中均有此类骨架结构。含有多个手性中心且邻位含有两个或多个芳香基的四氢吡咯具有很明显的生物活性(AntiViral Res.2001，50，A76；Abstract 129)，然而有关这类化合物的制备方法的报道却很少见到(Chem.Rev.，2005.105.2765；Tetrahedron Lett.，1965，25，2053)，近期报道的方法(Chem.Commun.，2009，11，1362)是分两步得到产物，但平均产量仅为65％左右，此种反应中由于立体选择中心有3个手性中心，所以能得到8种绝对构型的四氢吡咯产物，无法标定具体的构型，该方法中只能继续将其产物脱水消去一个手性中心得到二氢吡咯，从而得到两个相对构型之仅为60∶40左右的产物。这样的实验方法产物区位选择性及收率不高，结果不是很理想，实用性不是很大。因此如何提高这种含多个手性中心且多取代四氢吡咯衍生物的产率和立体选择性明显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是公开一种多取代四氢吡咯衍生物的制备方法。

为了达到上述目的，本发明发现由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，所以近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点，尤其是将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此本发明设计合成了多取代的四氢吡咯衍生物。即，用重氮化合物、苯胺及β，γ-不饱和-α-酮酸酯在过渡金属铑催化下的三组分串联反应，制备出一系列含有多个手性中心和多个官能团的高立体选择性四氢吡咯衍生物。

本发明设计合成的多取代的四氢吡咯衍生物通式是：

其中：Ar¹为苯基，或各类取代苯基，或杂环芳基，

Ar²为苯基，或各类取代苯基，

Ar³为苯基，或各类取代苯基，

本发明设计合成的多取代的四氢吡咯衍生物的反应方程式：

本发明的化学机理如下所示：醋酸铑催化下重氮分解形成I所示的金属卡宾，金属卡宾与苯胺形成如结构式II所示的铵叶里德被β，γ-不饱和-α-酮酸酯所捕捉生成如结构式III所示的中间体，再经分子内关环得到四氢吡咯衍生物。

本发明的多取代四氢吡咯衍生物的合成方法如下：

将β，γ-不饱和-α-酮酸酯，苯胺和醋酸铑催化剂(1mol％)溶于二氯甲烷中，重氮化合物溶于二氯甲烷中，回流下经自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。滴加完毕后，水泵上减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30～1∶10)得到相应的纯产品四氢吡咯衍生物。

本发明有益的效果是：

由于本发明通过一个三组份串联反应一步生成四氢吡咯衍生物，且这个四氢吡咯衍生物带有多个手性中心及多个相邻芳香基，因此一方面产率高达90％，而且产物的立体选择性比值最高达到了96∶4，具有高立体选择性特点。另一方面对于产物的提纯取得了很大程度的改进，大大提高了原料的利用率，还使得高纯度的四氢吡咯在药物合成中的应用面更加的广泛。同时本发明中使用的有机溶剂为二氯甲烷较之前方法中的甲苯在操作上更简便，所需要的反应温度更低，并且操作安全简单。

具体实施方式

实施例1：

将(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(1mmol)，对氯苯胺(1.8mmol)和醋酸铑(0.01mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，苯乙酮重氮(1.8mmol)溶于1mL CH₂Cl₂中，回流下经自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。滴加完毕后，水泵上减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30～1∶10)得到纯产品四氢吡咯衍生物4a(dr＝96∶4)，产率为78％。