[发明专利]替加环素新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及替加环素新晶型及其制备方法，属于医药制药用途领域。

背景技术

替加环素由美国惠氏公司开发，用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。其化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。其结构与四环素类药物相似，2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(cSSSLs)和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。替加环素在国内尚处于临床研究，申报生产阶段。替加环素之所以受到如此大的关注，最重要的原因之一即是，它可有效地对抗耐药菌株，包括流行率正逐渐增加的MRSA感染。

根据惠氏公司最近公布的关于本品的临床研究数据表明，本品具有广谱抗菌的作用，且能有效地对抗MRSA感染。另据ECCMID所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示，替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌(除铜绿假单胞菌外)的感染具有很好的疗效。基于此，本品毫无疑问地成为了备受瞩目的在研抗菌药物，全球对其关注甚至超过了“超级细菌”。面对MRSA不断增高的发病率及现有的广谱抗菌药物耐药现象不断出现的压力，作为可有效对抗耐药菌株感染的广谱抗菌药物，替加环素聚焦了抗菌药物市场所有关注的目光，替加环素上市亦是指日可待。一旦上市，其无疑会成为抗菌药物市场中一支重要的生力军。

替加环素具有下面的结构：

替加环素：C₂₉H₃₉N₅O₈，CAS：220620-09-7，MW：585.65g/mol，并被公开在美国专利No.5,494,903和5,284,963中。

用于医药用途的替加环素通常为桔红色至深桔红色粉末，溶于水。其结晶性的固体粉末于常温下密封储存相对稳定，但其水溶液极不稳定。无定形的替加环素粉末在室温或者阴凉条件下不稳定，因此不便于运输或者储存，在医药用途上受到很大限制。

一般而言，具有相同化学组成但具有不同结晶结构和结晶型式的物质被称为“多晶型物”。已知的许多有机化合物都具有其多晶型物，这取决于重结晶溶剂和重结晶温度的不同，有时也受pH值和压力等因素的影响。对于药用化合物而言，其化学和物理稳定性表现的尤为重要，特别是在室温、潮湿和各种贮存条件下的稳定性，同时不同晶型的药用化合物在药效学上经常表现出不同的结果，所有这些性质在药物的商业发展过程中都具有重大意义。因此，研究那些更有利于药用特性的多晶型物意义重大。

通常，结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性。它们还可以表现出提高的吸湿性、生物利用度和/或流动性。新的多晶型的药物上有用的化合物的发现提供了新的机会以便提高药物产品的作用特性。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而可获得的材料的库。因此，本领域需要研究更多的有效的替加环素多晶型。

目前有多篇文献报道晶态或多晶型的替加环素，美国惠氏申请的中国专利CN101248038A，公开了替加环素五种晶型I-V。以色列TEVA公司申请WO2007/127292A2公开了替加环素的两种晶型及其制备方法。以色列TEVA公司还申请WO2008/066935A2替加环素的16种晶型及其制备方法。瑞士SANDOZ公司申请的WO2008/155405A1公开了替加环素的一种晶型及其制备方法。瑞士SANDOZ公司还申请WO2009/092680A2公开了替加环素的另外两种晶型及其制备方法。

在对替加环素晶型的研究过程中，我们惊喜地发现了替加环素的一种新晶型，它的X-射线粉末衍射特征明显区别于现有晶型，而且该晶型的质量稳定，制备方法较简单。另外，该新晶型具有水中溶解速度快，稳定性好和质量好等优点。

发明内容

本发明旨在提供一种(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘甲酰胺(替加环素)的新晶型。

本发明的第一个目的是提供一种替加环素新晶体。