[发明专利]2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法，此类化合物是制备抗肿瘤药物卡培他滨的关键中间体。

背景技术

在抗肿瘤和抗病毒药物中，有大量的核苷类化合物应用于临床，它们基于代谢拮抗的原理，通过干扰或抑制病毒、肿瘤细胞的核酸复制而产生抗病作用。通常具有生物活性的核苷需要有5-羟基存在，通过在体内被磷酰化而发挥作用。而除去5-羟基会产生一系列对生化和生理研究有意义的化合物，由于它们不能被磷酰化参入核酸，从而达到减小毒性、提高选择性的目的。因此，以核苷类为母核的抗癌药由于其作用的靶向性好、毒性低，在抗癌药物种占有重要地位。为了开发广谱、高效、低毒药物，5-脱氧核苷类化合物引起了人们极大兴趣，并且进行了广泛的研究，如5-脱氧-5氟嘧啶核苷、5-脱氧胸苷、5-脱氧腺苷等。并且已有一些在临床上得到应用，取得了较好疗效，如5-脱氧-5-氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨等。

卡培他滨(capecitabine)，化学名为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是由瑞士Hoffmann-Laroche公司研发的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)前体药物，其具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类药物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。近来有研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效好、不良反应轻，可用于治疗转移性大肠癌。1998年首次在美国上市，是迄今为止唯一经FDA批准的口服氟尿嘧啶药物，已在美国、加拿大、瑞典和中国上市销售，目前国内由上海罗氏制药生产，并有多家研究单位在研制开发。

国内外许多研究机构对卡培他滨的合成路线进行研究和改进，主要从减少合成步骤、简化操作、提高产率，考虑使用价廉、低毒原料，改变原料配比达到减少原料使用，从而使工艺简单化角度来进行研究。目前合成卡培他滨有多种方法，其合成途径因起始原料不同而有所不同，选择不同起始原料，可制备不同中间体，合成工艺路线、工艺条件如采用试剂等完全不同，其效果也会不同。在众多合成路线中，均把2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(III)作为合成该药物的关键中间体。

文献[Drug of Future 21，1996，358-360]和CN93112894.3中报道了此中间体的合成方法。反应过程如路线1所示：

路线1

该方法以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在四氯化锡的作用下与保护的5-氟胞嘧啶反应生成2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。在合成过程中，采用减压蒸馏的方式得到含有中间体(III)的溶液直接进行下步合成反应。由于在反应中使用了四氯化锡作为缩合剂，其毒性大、价格高，且贵重金属会带到下步反应中，由于没有对中间体进行纯化，从而造成了下步反应中杂质过多，不利于最终产品质量的提高，

另外，文献[Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)：1697-1706]和[《合成化学》2008，16(1)120-122方法]也用了相同的合成方法，仅后处理略有差异。

另有专利CN101128472A也采用了以上合成路线，其特点是使用了三氟乙酸作为缩合剂，该方法采用一锅法，连续投料后直接得到粗品，但增加了产品精制的后续处理步骤。

此外，专利US7365488/CN1035617、US2009020754报道了以三甲基氯硅烷-碘化钠活化5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后与5-氟胞嘧啶直接反应，如路线2所示：

路线2

在此方法中，采用三甲基氯硅烷和碘化钠置换后再进行亲核反应，存在反应收率低，操作过程繁琐，产品质量差等问题。

在以上合成方法中，均把2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷作为制备卡培他滨的关键中间体，但都存在反应条件苛刻、所用试剂特殊、收率较低、产物纯度低、稳定性差等缺点，从而给卡培他滨的后续合成反应带来了诸多问题。

发明内容