[发明专利]盐酸伊托必利的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸伊托必利(Itopride Hydrochloride)的制备方法。 

背景技术

盐酸伊托必利(Itopride Hydrochloride)为甲氧基苯甲酰胺类药物，是N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的盐酸盐，其结构式如下： 

盐酸伊托必利的原料药由日本北陆制药株式会社开发，并在日本和欧洲获得了专利权。从药理上来看，盐酸伊托必利通过多巴胺D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠动力，因此目前主要用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹部不适、餐后饱胀、食欲缺乏、恶心、呕吐等。 

盐酸伊托必利最初的合成工艺经两步醚化进行，主要包括：将醚化产物与盐酸羟胺进行肟化，得到肟的盐酸盐，萃取出肟后将肟在氨饱和的甲醇溶液中，以雷镍为催化剂高压氢气还原胺化，高真空蒸馏分离出胺化产物。再按常规方法将胺化产物与3，4-二甲氧基苯甲酰氯酰胺化，制备该原料药及其盐酸盐。此法设备要求苛刻，工艺流程较长。 

在胺化产物与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的酰胺化过程中，通常采用N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰在有机溶剂如甲苯中反应，然后将获得的伊托必利原型物在盐酸或盐酸乙醇溶液中成盐。有些有机溶剂例如甲苯可带来一定的不良影响，例如有毒、成本高、对原料溶解性不良、残留要求严格、对车间操作人员伤害大、不利于环境保护等，并且在盐酸或盐酸乙醇溶液中成盐使得水被引入，因此增大成盐和之后纯化步骤的损耗，降低收率。 

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利的新型制备方法，其采用具有成本低廉、毒性低等优点的溶剂代替甲苯。 

本发明的技术方案如下： 

本发明提供盐酸伊托必利的制备方法，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。 

并且，所述方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应成盐。 

具体而言，本发明的制备方法包括以下步骤： 

1)在二氯甲烷中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应，反应完成后，加入稀盐酸，搅拌，分液； 

2)取经步骤1)分液后的上层水相，过滤，调节滤液pH至7.5～8，0.5～1小时后再调节pH至10～11，过滤得到N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺； 

3)将经步骤2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺溶解于乙醇中，加入氯化氢异丙醇溶液，过滤得到盐酸伊托必利。 

此外，本发明的制备方法还包括将经步骤3)得到的盐酸伊托必利进一步纯化的步骤。优选地，所述步骤为： 

4)将经步骤3)得到的盐酸伊托必利溶于乙醇中，加入活性炭回流脱色，之后加入乙酸乙酯，冷却结晶，过滤，洗涤后干燥。 

优选地，上述方法的步骤1)包括： 

在25～30℃温度下，使分别溶于二氯甲烷的N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应2～4个小时，反应完成后，加入质量分数为1.8％的盐酸，搅拌0.5～1小时后分液；优选地，在N，N-二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶ 5.826升；在3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中，3，4-二甲氧基苯甲酰氯与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶8.875升，N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的质量比为1∶1.313。 

优选地，上述方法的步骤2)包括： 

取经步骤1)分液后的上层水相过滤，使用重量百分比为10～50％的氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8，优选的使用重量百分比为20％的氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8。缓慢搅析晶1小时后再调节pH至10～11，过滤得到伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。 

优选地，上述方法的步骤3)包括：