[发明专利]盐酸伊托必利的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中进行酰胺化反应的步骤。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括采用氯化氢异丙醇溶液与N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应成盐。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤：

1)在二氯甲烷中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应，反应完成后，加入稀盐酸，搅拌，分液；

2)取经步骤1)分液后的上层水相，过滤，调节滤液pH至7.5～8，0.5～1小时后再调节pH至10～11，过滤得到N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；

3)将经步骤2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺溶解于乙醇中，加入氯化氢异丙醇溶液，过滤得到盐酸伊托必利。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将经步骤3)得到的盐酸伊托必利进一步纯化的步骤：

4)将经步骤3)得到的盐酸伊托必利溶于乙醇中，加入活性炭回流脱色，之后加入乙酸乙酯，冷却结晶，过滤，洗涤后干燥。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括：

在25～30℃温度下，使分别溶于二氯甲烷的N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应2～4个小时，反应完成后，加入质量分数为1.8％的盐酸，搅拌0.5～1小时后分液；

优选地，在N，N-二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶5.826升；在3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中，3，4-二甲氧基苯甲酰氯与二氯甲烷的质量体积比是1千克∶8.875升，N，N-二甲氨基乙氧基苯胺与3，4-二甲氧基苯甲酰氯的质量比为1∶1.313。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括：

取经步骤1)分液后的上层水相过滤，使用10～50重量％、优选20重量％的氢氧化钠水溶液调节滤液pH至8，缓慢搅析晶1小时后再调节pH至10～11，过滤得到N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括：

将经步骤2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺加热溶解于乙醇中，加入10～30体积％、优选30体积％的氯化氢异丙醇溶液，从而使N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺成盐，过滤得到盐酸伊托必利粗品；

优选地，加入的氯化氢的总摩尔量与N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺摩尔量的比为1.5～3∶1。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括：

将经步骤3)得到的盐酸伊托必利粗品加热溶解于乙醇中，加入粗品重量2％的活性炭回流脱色，55～78℃下热过滤后，保持该温度加入不低于55℃的乙酸乙酯，然后冷却至0～5℃结晶，过滤，然后用0～5℃的乙醇和乙酸乙酯的混合液洗涤，干燥后得到盐酸伊托必利。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇和乙酸乙酯的混合液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1∶1。