[发明专利]一种碘美普尔的制备方法

说明书

技术领域

一种碘美普尔的制备方法，属于非离子型X线造影剂制备技术领域。碘美普尔的化学名为5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是一种显示优异安全性和造影效果的新一代非离子型X线造影剂。 

背景技术

碘美普尔的化学名：5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，该化合物的英文通用名称为Iomeprol，其制剂的商品名为Iomiron，结构式（Ⅰ）： 

碘美普尔是由意大利Bracco公司研制开发的一种非离子型X线造影剂，在意大利1993年5月、在英国1992年12月被批准上市。碘美普尔是在三碘苯环上导入了化学上稳定的亲水基的非离子型化合物、易溶于水。与同类型的非离子型X线造影剂（例如碘帕醇、碘佛醇和碘海醇等）相比，在同一浓度下，具有最低的渗透压及较低的黏度。在合成过程中，由于没有Cu离子混入，不添加螯合剂（EDTA-2Na-1Ca等）因此是安全的。另外，由于渗透压降低可制成400mg/mL的高浓度制剂。

因此，碘美普尔是近年开发的具有更低黏度、更低渗透压的非离子型X线造影剂。由于碘美普尔水溶性很好，渗透压也低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用（适用于血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强电脑扫描）、蛛网膜下应用（适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行底池电脑扫描）和体腔内应用（关节造影、内窥镜逆行胰管造影(ERP)、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影(ERLP)，疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影）以及胃肠道检查等。 

关于碘美普尔的合成，欧洲专利EP0026281A1公开了其两种合成方法。 

第一种合成方法是以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为起始原料，先进行氮甲基化反应，再与氯化亚砜反应得二酰氯，然后与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，再用氢氧化钠进行水解反应，最后用无水乙醇重结晶制得。合成路线见式1： 

式1  碘美普尔的合成路线

此合成路线中所用乙酰氧基乙酰氯因稳定性差，市场上购买不到，需采用由氯乙酸作为原料，经水解成羟基乙酸，再反应得乙酰氧基乙酸，最后与氯化亚砜反应得乙酰氧基乙酰氯（合成路线见式2），制备工艺复杂，总收率低，成本高，最终导致碘美普尔生产成本上升，不适合大生产。

式2  乙酰氧基乙酰氯的合成路线 

第二种合成方法是以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯为起始原料，先与乙酰氧基乙酰氯进行酰化反应，接着与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应，再用氢氧化钠进行水解反应，最后与碘甲烷进行甲基化反应制得（合成路线见式3）。此方法与前一种合成方法一样，使用了较为昂贵的乙酰氧基乙酰氯。另外，此合成方法中最后一步甲基化反应使用了价格昂贵的碘甲烷，且甲基化收率不高（77%），所以这种方法的制备成本更高，不适合工业化大生产。

式3  碘美普尔的合成路线 

因此该专利提供的两种合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，采用一条设计更合理，成本低，适合工业化生产的合成路线。 

本发明的技术方案：一种5-[N-甲基-2-羟乙酰胺基]-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，以5-甲基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸为起始原料，依次进行酰氯化反应、氯乙酰化反应、酰胺化反应和羟基化反应制得，反应路线见式4。 

式4  碘美普尔的合成路线：