[发明专利]一种氟喹诺酮衍生物及其制备和药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的氟喹诺酮衍生物，能够高效特异性结合拓扑异构酶IV(Topoisomerase IV)，以及这种拓扑异构酶抑制剂在哺乳动物的抗菌治疗中应用。

技术背景

拓扑异构酶(Topoisomerase)是存在于细胞核内的一类酶，他们能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。拓扑异构酶(Topoisomerase)分为拓扑异构酶I，拓扑异构酶II，拓扑异构酶III，拓扑异构酶IV等。James C.Wang等《Topoisomerase：Why so many》Journal Biol.Chem.266(11)：6659-6662对DNA的拓扑异构酶作用机理做了详细阐述。很多的研究显示拓扑异构酶的抑制剂可以作为抗菌素或者抗癌药，J.J.Champoux等《DNA topoisomerases：structure，function，and mechanism》Annu.Rev.Biochem.(2001)70：369-413做了详细阐述，其中拓扑异构酶II可以作为革兰氏阴性菌的作用靶点，拓扑异构酶IV作为革兰氏阳性菌的作用靶点。

上世纪六十年代发现喹诺酮类似物萘啶酸具有抗菌活性之后，人们发现喹诺酮类物中含有氟的喹诺酮具有更好的抗菌活性，于是大量基于氟喹诺酮的药物被开发出来，例如第一代的氟喹诺酮类药物氟甲喹等，第二代的氟喹诺酮类药物环丙沙星等，第三代的氟喹诺酮类药物(左)氧氟沙星，第四代的氟喹诺酮类药物莫西沙星等。Oliphant C.M.和Green G.M.等《″Quinolones：a comprehensive review》Am Fam Physician 2002，65(3)：455-456对此做了详细阐述。很多研究表明，氟喹诺酮类药物是作为拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV的抑制剂来达到抗菌作用，而拓扑异构酶II作为革兰氏阴性菌靶点，拓扑异构酶IV作为革兰氏阳性菌的作用靶点，徐雨和姚瑜等《喹诺酮类药物致细菌死亡的作用机制》国外医药(抗生素分册)，2008，29(06)：262-267就对此进行详细阐述。类似EP0241206、US4990517列举了不少氟喹诺酮类一些衍生物的机理和活性试验结果。

本发明也属于一种氟喹诺酮衍生物范围，实验显示本发明的化合物的对革兰氏阳性菌活性比现有的第三代氟喹诺酮的衍生物具有更好的抗菌活性。

发明内容

具有如下结构式(I)的化合物，或者其药用盐：

其中R2＝F，或者Cl，或者Br

为了测定拓扑异构酶抑制剂的抑菌活性，本发明采用革兰氏阳性菌代表菌种(金黄色葡萄球菌，ATCC 25923)代表拓扑异构酶IV，用微量肉汤稀释法来检测本发明结构式(I)的化合物的最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration，简写为MIC)作为检验指标，MIC数值越小说明药物的抑菌活性能力越强。具体的测定过程是：第一步按照公式制备相应的抗菌药物贮存液，然后配制好的抗菌药物贮存液应贮存于-60℃以下环境，保存期不超过6个月；第二步制备培养基，用美国临床实验室标准化委员会(national committee for clinical laboratory standards，NCCLS)推荐使用的Mueller-Hinton(MH)肉汤，pH7.2～7.4，按照MH肉汤说明书进行操作；第三步在五军操作下制备MIC板，将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中，第1至第11孔加药液，每孔10μl，第12孔不加药作为生长对照，冰冻干燥后密封，-20℃以下保存备用；第四步接种物制备将用生长法或直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经MH肉汤1∶1000稀释后，向每孔中加100μl，密封后置35℃普通空气孵箱中，孵育16～20h判断结果；第五步结果判断以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。

通过上述试验活性实验方法，本发明的式(I)化合物的金黄色葡萄球菌MIC值在0.01到0.1微克/毫升的范围，优于氧氟沙星的金黄色葡萄球菌MIC值(对应0.3微克/毫升)。

本发明的化合物可以是盐的形式，优选为药用盐，用适当的酸加成为盐，包括无机酸(例如盐酸，硫酸，磷酸)、有机酸(例如乙酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，乳酸，苯甲酸，琥珀酸)和芳香机磺酸酸(例如对甲苯磺酸)。