[发明专利]一种岩藻糖化糖胺聚糖衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗凝活性的岩藻糖化糖胺聚糖羧酸酯(Carboxylic ester of the Fucosylated Glycosaminoglycans，CEFG)及其制备方法，以及含有该CEFG或其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病是最主要的人类致死性病因，每年夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4。血栓形成是心脑血管疾病的主要病因之一，包括抗凝药物在内的抗血栓药物是临床应用极为广泛和重要的心脑血管疾病治疗药物，在国内国际医药市场上占有重要地位。包括香豆素类(口服VitK依赖的蛋白酶抑制剂)以及肝素类(凝血酶及因子X抑制剂)的主要抗凝血药物的临床应用已经长达60余年，这些药物具有相对明确的药效以及药理学作用机制，但也存在明显的临床应用缺陷：肝素类药物主要作用靶点是因子IIa和Xa(f.IIa，f.Xa)，其位于凝血瀑布的共同途径，此类药物的应用缺陷包括靶点相关的严重出血倾向、血小板减少症、骨骼及脂质代谢影响等；香豆素类抗凝药物的缺陷包括其抑制系列凝血因子合成所致的严重出血倾向、起效慢、个体差异大等。因此，临床上对于具有优势药理药效作用特点的新型抗凝药存在迫切需要。

岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated Glycosaminoglycans，FGAG)是一种存在岩藻糖侧链取代的糖胺聚糖类似物，其多糖主链类似硫酸软骨素，由己糖醛酸、氨基己糖构成的二糖结构单元顺次连接形成，主链及侧链糖羟基均可存在硫酸酯化基团。天然FGAG主要来源于棘皮动物海参的体壁或内脏，其具有[→4)D-GlcUA(β1→3)D-GalNAc(1→]的主链结构单元，其侧链硫酸岩藻糖则以(α1→3)糖苷键连接于D-GlcUA(JBiol Chem，1988，263(34)：18176-18183和JBiol Chem，1991，266(21)：13530-13536)。天然FGAG具有显著抗凝血活性，其特点是具有强效抑制内源性因子X酶(f.Xase)活性，并存在显著的HCII依赖的抗凝血酶(f.IIa)活性(Blood，1995，85(6)：1527-1534；Blood，2009，114：3092-3100)。

与原型天然肝素类似，原型FGAG存在广泛而矛盾的非选择性药理作用，包括血小板诱导聚集以及其它凝血因子影响等(中国药理学报，1985，6(2)：107-109；Thromb Haemost，1997，65(4)：369-373；Thromb Research，1996，83(3)：253-264)。作为糖胺聚糖衍生物，FGAG结构中，由葡萄糖醛酸和乙酰氨基半乳糖组成的聚糖主链上存在多种特定官能团及取代基，如羟基、羧基及其取代硫酸酯基、乙酰基、岩藻糖基等，对这些官能团和取代基以及主链聚合度等进行结构修饰，对创制新靶点新机制抗凝抗血栓药物具有重要意义。如中国专利公开CN 101735336A和CN 101724086A公开了制备低聚岩藻糖化糖胺聚糖的方法，通过在水相介质中用第四周期过渡金属离子催化的过氧化物解聚法解聚岩藻糖化糖胺聚糖制备得到了低聚产物，该产物是内源性因子X酶的强效抑制剂，具有良好的抗凝抗血栓活性，可用于预防和/或治疗血栓性疾病。等对来源于海参Ludwigothurea grisea的岩藻糖化糖胺聚糖的羧基经过NaBH4还原修饰得到了一个新的化合物，对该化合物体内抗静脉和动脉血栓实验研究发现，其抗动脉血栓活性优于静脉血栓(Blood Coagulation and Fibrinolysis，2004，15：45-54)。目前，未见有岩藻糖化糖胺聚糖的羧基进行酯化修饰以及对其生物学活性研究的公开报道。

本发明人首次对棘皮动物海参来源的岩藻糖化糖胺聚糖的葡萄糖醛酸羧基进行了酯化反应结构修饰，制备得到了羧基酯化衍生物，对这些衍生物进行抗凝活性研究发现该系列产物具有良好的抗凝血活性。抗凝机制研究惊奇发现，与对应FGAG相比，适当的羧基酯化产物可以提高f.Xase抑制活性与HC-II依赖的抗凝血酶活性的比值，理论上具有更好的抗血栓应用价值，具有重要的临床治疗和/或预防血栓性疾病的潜在应用价值。

发明内容

本发明目的首先是提供一种岩藻糖化糖胺聚糖羧酸酯(Carboxylic Ester of Fucosylated Glycosaminoglycans，CEFG)及其药学上可接受的盐，所述CEFG是具有式(I)结构的同系糖胺聚糖衍生物或其混合物，

式(I)中：

n是均值约为3～22的整数；