[发明专利]一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法，属于药物合成技术领域。 

背景技术

普拉克索作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。在实际应用中，优选普拉克索二盐酸盐一水合物作为治疗帕金森病得化合物。普拉克索二盐酸盐一水合物的化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，其中(S)表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索是左旋的。盐酸普拉克索可以作为医药原料，用于配制治疗帕金森病的药物，盐酸普拉克索必须是S构型、左旋的才具有医药效果。 

目前，关于普拉克索及其二盐酸盐一水合物的合成方法主要有：  

1、J.Med.Chem.1987，30，494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以(-)2-氨基-6-丙酰氨基4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在THF(四氢呋喃) 中通N₂保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨 基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后转化为二盐酸盐。该制备方法的具体内容为，在室温并通N₂保护下，往含有(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，再加入水和浓盐酸。蒸发掉THF并往水相中加入25％氢氧化钠溶液，然后过滤得到沉淀((S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑)、对得到的沉淀进行水洗并将其在热的乙酸乙酯中溶解。去除溶液中的水分(Mg₂SO₄)并浓缩，过滤得到沉淀、用乙酸乙酯洗涤得到的沉淀，将其转化成为二盐酸盐并从甲醇中重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。该方法的缺点在于THF的硼烷溶液制造方法复杂，不适合工业生产，而且由于硼烷无色剧毒，易燃、易爆，易水解，稳定性差，不易保存运输，因此反应安全性低。 具体路线如下：

2、中国专利CN1834092对上述方法进行了改进，用NaBH₄和BF₃在现场生成硼烷，但是三氟化硼乙醚溶液遇水分解，有刺激行气味，而且乙醚高度易燃，反应条件苛刻而且对设备要求非常高，也不宜进行工业化生产。具体路线如下：

3、中国专利CN101676272用硼氢化钠、氢化锂铝作为还原剂还原，条件较为缓和，但是需要在回流状态下反应，反应时间非常长，作为溶剂的四氢呋喃沸点较低、对除聚四氟乙烯以外的有机部件腐蚀性厉害，容易造成跑、冒、滴、漏，四氢呋喃在回流状态下存在爆炸的危险，因此对设备、厂房要求非常高。而且氢化锂铝价格昂贵并且对水和空气都很敏感，存在燃烧爆炸的危险。所以同样不易进行工业化生产。具体路线如下式：

4、中国专利CN 101585818A公开了一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法，步骤为：在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn（BH₄）₂存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集 2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该方法需要在高温环境下进行，作为溶剂的四氢呋喃沸点低，易燃易爆。对反应设备有损害，对厂房以及设备要求高。而且Zn（BH₄）₂ 制备困难，不易保存。同样不适用于工业化。

发明内容

本发明针对上述不足，提供了一种普拉克索的工业化制备方法，该方法原料易得、条件温和、安全性高，所得产物具有左旋的、S构型结构，具有医药医药效果。 

本发明还提供了一种普拉克索二盐酸盐一水合物（二盐酸一水普拉克索）的工业化制备方法，该方法以上述制得的普拉克索为原料，操作简单，易于实现。 

本发明是通过以下措施实现的： 

本发明普拉克索的制备方法，其特征是包括以下步骤：将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH₄和I₂在溶剂中进行还原反应，反应后处理反应液得(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。

其反应方程式如下：