[发明专利]一种西他列汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物合成化学领域，涉及一种西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯和1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮的制备方法。

背景技术

西他列汀，英文名称为Sitagliptin，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下所示：

西他列汀是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂药物，由Merck公司研发，2006年上市。西他列汀通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加机体胰岛素的分泌能力，从而控制患者的血糖水平。临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。

3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(I)和1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)是制备西他列汀的关键中间体。其结构式如下：

式中R为C1-C4的直链或支链烷基。

WO2004087650、Bioorg Med Chem Lett，2007，17(9)：2622-2628报道了一条以2，4，5-三氟苯乙酸为起始原料，与Meldrum’s acid、特戊酰氯、N，N-二异丙基乙胺，N，N-二甲基吡啶反应制得中间体VI，继而醇解制得中间体I。WO2005003135，WO2007050485报道了经中间体VI与III在酸催化下缩合制得中间体II。上述路线虽能以较好的收率制得中间体I和II，但反应过程操作繁杂，不利于规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备西他列汀中间体I和II的方法，该方法操作简便、易于规模化。

本发明的技术方案是：一种西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯(I)的制备方法，其特征是，溴代乙酸酯与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂，再与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得中间体I。

一种西他列汀中间体1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮(II)的制备方法，其特征是，溴代乙酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(III)在缩合剂作用下于有机溶剂中通过酰化反应制得2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7-)乙酮(IV)，再与与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂(V)，最后与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得中间体II。

其合成路线如下：

式中R为C1-C4的直链或支链烷基。

具体包括以下步骤：

中间体I的制备：

(1)将镁粉、有机溶剂加入反应器中，然后滴加溶有溴代乙酸酯的有机溶剂；滴毕，于0～40℃反应1～3小时制得格氏试剂；

所述溴代乙酸酯与镁粉的摩尔比为1∶1～1.2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚(DME)中的一种或任意两种或三种的混合体系，优选为四氢呋喃或乙醚；反应温度优选为15～40℃。

所述反应还可以加入引发剂碘；所述反应还可以在镁粉、有机溶剂加入反应器后，加热回流或加热搅拌对镁粉进行活化。

(2)将2，4，5-三氟苯乙腈和有机溶剂加入反应器中，滴加上述所得格氏试剂；滴毕，于0～30℃反应2～4小时；

所述2，4，5-三氟苯乙腈与溴代乙酸酯的摩尔比为1∶1～1.2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系，优选为四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。

(3)反应完毕，加入盐酸淬灭反应；然后静置分层，再经萃取、水洗、盐洗、干燥、抽滤和浓缩得中间体I。

中间体II的制备：