[发明专利]一种西他列汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的制备方法，其特征是，溴代乙酸酯与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂，再与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得；

所述西他列汀中间体3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的结构式为其中R为C1-C4的直链或支链烷基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，

(1)将镁粉、有机溶剂加入反应器中，然后滴加溶有溴代乙酸酯的有机溶剂；滴毕，于0～40℃反应1～3小时制得格氏试剂；

(2)将2，4，5-三氟苯乙腈和有机溶剂加入反应器中，滴加上述所得格氏试剂；滴毕，于0～30℃反应2～4小时；

(3)反应完毕，加入盐酸淬灭反应；然后静置分层，再经萃取、水洗、盐洗、干燥、抽滤和浓缩得到产物。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，所述溴代乙酸酯与镁粉的摩尔比为1∶1～1.2；所述2，4，5-三氟苯乙腈与溴代乙酸酯的摩尔比为1∶1～1.2。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)格氏反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种或任意两种或三种的混合体系，反应温度为15～40℃；所述步骤(2)加成反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)格氏反应中所用有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述步骤(2)所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。

6.一种西他列汀中间体1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮的制备方法，其特征是，溴代乙酸与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐在缩合剂作用下于有机溶剂中通过酰化反应制得2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7-)乙酮，再与与镁粉在有机溶剂中通过格氏反应制得相应格氏试剂，最后与2，4，5-三氟苯乙腈在有机溶剂中经加成反应制得；所述3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐、2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7-)乙酮和得到的格氏试剂分别记为III、IV和V。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，

(1)将溴代乙酸、化合物III和有机溶剂加入反应器中，滴加缩合剂；滴毕，于60～100℃反应6～10小时；然后蒸除溶剂，剩余物溶解，经水洗、盐洗、干燥、抽滤和减压浓缩得中间体IV；

(2)将镁粉、有机溶剂加入反应器中，然后滴加溶有中间体IV的有机溶剂；滴毕，于0～40℃反应1～3小时制得格氏试剂V；

(3)将2，4，5-三氟苯乙腈和有机溶剂加入反应器中，滴加上述所得格氏试剂V；滴毕，于0～30℃反应2～4小时；

(4)反应毕，加入盐酸淬灭反应；然后静置分层，再经萃取、水洗、盐洗、干燥、抽滤和浓缩得到产物。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征是，所述溴代乙酸、化合物III与缩合剂的摩尔比为1∶1∶1～2.0；所述中间体IV与镁粉的摩尔比为1∶1～1.2；所述2，4，5-三氟苯乙腈与中间体IV的摩尔比为1∶1.0～1.2。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)缩合反应中所用缩合剂为氯化亚砜、三氯氧磷或羰基二咪唑，所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种或三种的混合体系；所述步骤(2)格氏反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种或任意两种或三种的混合体系；所述步骤(3)加成反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系。

10.如权利要求9所述的的制备方法，其特征是，所述步骤(1)缩合反应中所用缩合剂为氯化亚砜或三氯氧膦，所用有机溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合体系；所述步骤(2)格氏反应中所用有机溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种或两种的混合体系；所述步骤(3)加成反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意几种的混合体系。