[发明专利]含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一系列含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法、抗菌试验和用途，属于化学技术领域。

背景技术

感染性疾病是威胁人类健康的重大因素。随着抗感染药物在临床上的广泛使用导致耐药菌大量增生和蔓延日益严重的细菌耐药性已成为21世纪人类面临的严峻挑战之一，这就使新结构和新作用机制抗生素的开发成为非常迫切的问题。PDF抑制剂类抗生素是20世纪90年代末在国外新兴起的一个研究热点。肽脱甲酰化酶(peptide deformylase，PDF)是细菌生长过程中蛋白质合成所必需的一个酶，但在真核细胞蛋白质合成中并不需要，它的活性位点具有高度保守并且存在于大多数细菌中(包括耐药菌)的PDF活性都可以被其抑制剂抑制的特点，并且PDF在一些寄生虫中也有重要作用，所以PDF被认为是新一代抗细菌和抗寄生虫药物的理想靶位，近年来有报道PDF用于抗结核分支杆菌、抗癌的研究拓展了PDF的应用范围，因此成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，关于这方面的研究进展较快。2001年10月，有British Biotech公司开发出的肽脱甲酰基酶抑制剂BB-83698进入一期临床，现在该产品已进入二期临床测试。2003年10月，有Vicuron公司开发的肽脱甲酰基酶抑制剂LBM-415进入一期临床，现在也已进入二期临床测试。

发明内容

本发明针对临床上治疗药物缺乏，提供了一系列含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途。

术语说明：

DCC：二环己基碳二亚胺；

HOBT：1-羟基-苯并-三氮唑；

THF：四氢呋喃；

Rt：室温；

HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；

DIEA：N，N-二异丙基乙胺；

DMF：二甲基甲酰胺；

CDMT：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪；

NMM：N-甲基吗啉。

本发明的技术方案如下：

具有通式I的化合物，以及其药学上可接受的盐：

其中，R为烷基或芳环取代的氨基化合物。

优选的，R为-NHR¹、-R²或-N(R³)₂；

其中，R¹为：

乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环己基、吡咯、噻吩、哌啶、吗啉；

或单取代的吡咯、噻吩、哌啶、吡啶或吗啉，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；

或单取代或二取代的苯基，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。

R²为含氮杂环，通过N原子与通式I中的羰基碳相连：

氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、吗啉；

或单取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、吗啉，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。

R³为：甲基、乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基、正丁基、异丁基。

优选的，上述通式I化合物是下列之一：

(1)N，N-二乙基-2-[(S)-1-[(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6a)、

(2)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N-二丙基噁唑-4-甲酰胺(6b)、

(3)2-[(S)-1-[(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N，N-二异丁基噁唑-4-甲酰胺(6c)、

(4)(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(吡咯烷基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6d)、

(5)(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(哌啶基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6e)、