[发明专利]一种环索奈德的杂质及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学和药物分析领域，具体涉及一种环索奈德的杂质化合物及其制备方法，以及该杂质 (11β,16α)-16,17- [[(R)-环已基亚甲基]双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基)-1,5-环孕甾-3-烯-2,20-二酮作为环索奈德质量控制参照标准品的用途和环索奈德及其杂质的测试方法。

背景技术

环索奈德（Ciclesonide）是新一代肾上腺皮质激素类药物，具有高效的局部抗炎作用，能增强内皮细胞、平滑肌细胞核溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放，从而减轻平滑肌的收缩反应。本品属于酯前药，体内由内源性酯酶酯水解而产生活性。其在肺部有定点作用的优点，且系统副作用小，口咽作用也小。体外实验表明，本品代谢后的产物与糖皮质激素受体亲和力较高，而本身亲和力低。体内实验中，本品对一大鼠的抗原引起的呼吸道嗜酸细胞增多的抑止作用强于布地奈德。器官内给药，氟替卡松比本品强7.5倍，但副作用要比本品大22倍。到现在为止，还未见与本品有关的临床副作用发生。据全球哮喘防治组织统计，全球哮喘患者人数已逾3亿，且这类患者人数正以每10年50%左右的速度递增，每年死于该病的总人数超过18万。环索奈德现已在包括欧盟、美洲和大洋洲地区的40多个国家上市，目前在欧洲的获批准适应症是用于≥12岁青少年至成人持续性哮喘患者治疗及其症状控制。

环索奈德的化学名：[11β,16α(R)] 16,17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-羰基丙氧基) 孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，其结构式如下图（式Ⅲ）所示：

DE-4129535在1992年公开了环索奈德的制备方法，其合成路线如下：

    以16α-泼尼松龙为起始原料，与异丁酸酐发生酯化反应得到三酯；三酯在含13%HCl气体的二氧六环中水解，同时用高氯酸作催化剂下与环己基甲醛发生反应，得到环索奈德差向异构体的消旋体，经HPLC柱拆分，得到环索奈德（Ⅲ）。

本领域已知出于对人体给药安全考虑，在一种有效的药物成分（API）产品商业化之前需要由国家和国际的管理建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常，每种杂质的限量少于约0.15%重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低，通常少于0.1%重量比。

本领域中也已知，环索奈德或任何有效的药物成分（API）中的杂质可能来自API本身的降解（这与纯API在储存过程中的稳定性相关）和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。

除稳定性外，商业制造的API的纯度也明显是商业化的必要条件。在商业制造过程中引入的杂质必须限制在极小量，并且最好基本上不存在。例如，供API制造商使用的international conference on harmonization of technical requirements for human use(“ICH”)Q7A指南要求通过规定原材料的质量、控制工艺参数，如温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤，如结晶、蒸馏和萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。

化学反应的产物很少具有符合药物标准的足够纯度的单一化合物。反应副产物以及该反应中所用的原材料多少也存在于产物的混合物中。在API如环索奈德制备过程中的某些阶段，通常必须通过HPLC、TLC或GC分析法分析其纯度，以测定其是否适用于继续加工和最终用在药品中。API不需要绝对纯净，因为绝对纯净是通常不可实现的理论目标。相反，设定纯度标准以确保API尽可能不含杂质，并因此对临床应用而言尽可能安全。如上所述，在美国FDA的指南推荐，一些杂质的量仅限于低于0.1%。

通常用光谱和/或其它物理方法鉴定杂质，然后得到一个峰位置，或TLC板中的斑点。之后鉴定杂质，例如，通过它在色谱图中的相对位置来鉴定，色谱图中的相对位置成为“保留时间”。根据仪器使用条件以及很多其它因素，保留时间每天或甚至在一天之中都在变化。为了减少这些变化影响到杂质的准确识别，通常用“相对保留时间（RRT）”来鉴定杂质。杂质的RRT是用它的保留时间除以主峰的保留时间。