[发明专利]特异性促进心肌细胞发生增殖的心肌小分子化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及外源性小分子化合物同心肌细胞发生的关系，与心脏疾病的治疗有关。 

背景技术

心血管疾病是危害人类健康的最常见疾病,其发病率和死亡率已经超过恶性肿瘤位居第一位。尽管现代医学不断取得进步，但对心肌梗死和心力衰竭等缺血性心脏病的治疗仍然面临巨大挑战，发展能够在心肌梗死区激发心肌细胞再生以增加心肌细胞数量的治疗方法在临床上具有巨大的医疗前景和经济效益。近年来,随着干细胞技术的出现与发展,干细胞疗法为缺血性心脏病的治疗提供了可能,其中研究比较多的是胚胎干细胞和骨髓间充质干细胞。但由于存在伦理问题和致瘤潜能，多功能干细胞的使用受到了很大限制，而最近的实验又表明作为供体的干细胞分化成心肌细胞的能力有限，仅仅具有适度的临床治疗效果。最近，已有研究证实了心脏中存在着成年心脏干细胞，这就使得人体心肌细胞再生成为可能。因此，发展新的能够诱导外源或内源的成年心脏干细胞分化成心肌细胞的生物试剂和小分子物质对于心肌细胞的再生和心脏的损伤修复具有重要意义。筛选到能够调节心肌细胞发生的小分子化合物将能使我们进一步了解心脏发育的机制并能够有助于发现治疗心脏病的新的方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一组能够调节心肌细胞发生增殖的小分子化合物及其应用。 

本发明通过大规模筛选小分子化合物库，发现一组心肌小分子化合物能够特异性的促进心肌细胞发生增殖。该组心肌小分子化合物具有共同的核心结构：[3[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4] 噻二唑]。包括如下3种： 

心肌小分子化合物A， 分子式是C₁₃H₁₄N₄OS，分子量为274g，结构式为[IUPAC: 6-环己基-3-呋喃-2-氧基-[1,2,4] 三唑[3,4-b][1,3,4] 噻二唑]；

心肌小分子化合物B，分子式是C₁₄H₆N₅O₂S，分子量为308g，结构式是[IUPAC: 6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2-氧基-[1,2,4] 三唑[3,4-b][1,3,4] 噻二唑]；

心肌小分子化合物C，分子式是C₁₃H₉N₅S₂，分子量为299g，结构式是[IUPAC: 3-吡啶-4-氧基-6-(噻吩-2-氧甲基)-[1,2,4] 三唑[3,4-b][1,3,4] 噻二唑]；

该组心肌小分子化合物具体结构如下所示：

心肌小分子化合物是心肌靶向的小分子化合物的简称。心肌小分子化合物是通过大规模筛选小分子化合物库获得。本发明首先建立了大规模筛选具有活性的小分子化合物的方法，这种筛选是通过模式生物转基因斑马鱼实现，可以直接观察这些小分子化合物对斑马鱼器官发育的影响。通过筛选，我们发现了三个具有同样核心结构的化合物，即心肌小分子化合物 A，B，C，能够通过促进心肌细胞增殖扩大心脏的大小，心肌小分子化合物处理的胚胎能够明显的通过扩大心肌祖细胞而增加心肌细胞的数量。在原肠期及原肠后期，心肌小分子化合物处理的胚胎能够促进心肌细胞的形成，而在原肠前期心肌小分子化合物则是抑制心脏的形成。其形成机制与抑制Wnt信号通路活性有关。即所述心肌小分子化合物作为抑制wnt信号通路的拮抗剂。据此，本发明心肌小分子化合物可以作为治疗心脏疾病的先导药物。并进一步鉴定其候选药靶。

心肌小分子化合物引发的效应可以被增强Wnt信号通路的活性物质所抑制。心肌小分子化合物对心脏的影响具有保守性，通过验证我们发现心肌小分子化合物在小鼠胚胎干细胞中能够抑制经典的wnt信号通路，并且能够挽救在早期和晚期发育过程中由于wnt8引起的心脏异常表型。这些发现表明，通过体内筛选靶向心脏器官大小的小分子化合物，能够影响心肌细胞的形成并可以深入探讨它们潜在的靶通路。这些研究结果不但有助于我们更好地理解调节心肌细胞产生的生物机制，而且为以补充心肌细胞来治疗心力衰竭的新疗法开辟了广阔的前景。 

附图说明

图1为体内筛选鉴定影响心脏发育的小分子化合物。其中，A为影响心脏发育的小分子化合的筛选过程示意图；B为通过分配系数分析筛选鉴定的所有小分子化合物的分子量。