[发明专利]一种前列地尔化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度的前列地尔化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

前列地尔，又名前列腺素E₁(prostaglandin E₁，PGE₁)，属天然PG类物质。其化学名称：(1R，2R，3R)-3-羟基-2(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸，分子式为C₂₀H₃₄O₅，分子量为354.48，结构式：

前列地尔有较广泛的生物学效应，主要包括扩张血管平滑肌、抗血小板聚集和细胞保护作用以及对妊娠子宫平滑肌的收缩作用。临床上可用于预防与治疗各种心血管疾病(包括高血压、冠心病、高血脂等)及男性勃起功能障碍(ED)、辅助治疗肝炎、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病，具有用药剂量小、毒刮作用小的特点。

国内采用的前列地尔的合成路线是以月见草油为原料，经γ-亚麻酸和二高-γ-亚麻酸生物合成前列地尔。1995年陈启良在此种方法的基础上，γ-亚麻酸的制备和还原、全顺式-6，9，12-十八碳三烯基丙二酸的精制进行改进，合成前列地尔。

但是上述方法制备的前列地尔普遍存在纯度低的缺点，导致了制剂稳定性大幅下降，影响了其临床应用。目前国内尚没有公开如何精制前列地尔，在CN100443084C中公开了前列地尔制剂及其制备方法，是采用超临界二氧化碳技术，形成超临界溶液，将所述超临界溶液通过膨胀装置快速膨胀，形成前列地尔超细颗粒。但由于前列地尔本身纯度局限，制剂的稳定性和效果也不理想。因此，如何提高前列地尔的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的前列地尔纯度低的缺陷，本发明提供了一种高纯度的前列地尔化合物的制法。本发明所提供的制法，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

本发明提供的精制方法所针对的前列地尔是目前已知的合成方法所制得的前列地尔粗品或者市售的前列地尔原料药，以下统称为本发明采用的原料前列地尔。

本发明人研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料前列地尔的纯度：

步骤1，将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐或磷酸二氢盐进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，过滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液；

步骤2，将上述溶液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液；

步骤3，将所获得的溶液升温至不高于60℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙腈，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的前列地尔。

以下具体描述本发明。

本发明人发现，一般情况下，原料前列地尔中含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种有机物和色素等。这些物质以杂质形式存在，影响前列地尔的纯度，但采用特定溶剂溶解前列地尔时，有些杂质物质并不溶解，因此可以固体形式除去。

此外，很多获得前列地尔的方法最后一步是脱除羧基的保护基，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致前列地尔粗品中存在少量酯类杂质。在酸式盐的存在下，有助于残留的酯类物质水解成前列地尔中的羧基，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。

因此，在本发明的步骤1中，将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐或磷酸二氢盐进行处理，优选使用它们的碱金属盐，优选使用钠盐，即硫酸氢钠或磷酸二氢钠。为了溶解更快进行并少使用溶剂，优选在加热情况下进行搅拌，优选温度为30-60℃，更优选为40-55℃，还优选为45-50℃。然后通过过滤或抽滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液。

步骤2，将上述溶液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。