[发明专利]去氨基还原法制备1H-四氮唑乙酸的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种1H-四氮唑乙酸的制备工艺，具体是采用去氨基还原法制备1H-四氮唑乙酸，属于有机合成技术领域。

背景技术

1H-四氮唑乙酸，英文名：1H-tetrazole-1-acetic acid，CAS号：[21732-17-2]，分子式：C₃H₄N₄O₂，分子量：128.09，白色晶体，溶于水、乙酸乙酯、异丙醇等，熔点：128.5～131.5℃。1H-四氮唑乙酸主要用于抗菌素类药物先锋V号头孢唑啉及头孢唑啉钠的重要原料。

头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。目前，头孢唑啉钠价格一直很稳定，但是由于市场用量比较大，因此主要的生产厂家都预备扩大该产品的生产。而一旦这些扩(增)产项目得到落实，其中间体1H-四氮唑乙酸的用量也将会相应增加。

目前1H-四氮唑乙酸的生产工艺主要有两种。一种是以氰甲酸乙酯、氯乙酸乙酯和叠氮化钠为主要原料，此方法反应时间长（50小时以上），工艺繁琐，三废问题突出，在工业化生产中所需的成本较高。反应流程如下：

另一种方法以甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯为原料,通过“一锅法”直接得到1H-四氮唑乙酸，该方法虽然反应流程短、成本低、操作简便，但是存在溶剂冰醋酸不易回收，产物不易结晶析出等缺点，目前鲜有工业化生产。反应流程如下：

尤其值得一提的是，这两种方法都以叠氮化钠为基本原料。叠氮化钠不仅剧毒，而且极不稳定，剧烈震荡易引起爆炸，对操作环境要求十分苛刻。因此寻找一种产率高、成本低、操作简便安全的制备方法是亟待解决的问题。

目前，大部分研究都集中在如何对上述两种方法进行优化和改进上，但通过优化现有工艺很难实现操作简便安全的目的，因此必须寻找新的合成路线。目前，国内外对新合成方法的研究很少，以5-氨基-1H-四氮唑乙酸为原料合成1H-四氮唑乙酸的方法尚未见报道。

发明内容

本发明针对现有合成1H-四氮唑乙酸工艺存在的不足，提供了去氨基还原法制备1H-四氮唑乙酸的新工艺。该方法反应条件温和，工艺操作流程简单，所用原料安全、易得，便于工业化大生产。

发明人通过实验探索发现，以5-氨基-1H-四氮唑乙酸为原料，首先与亚硝酸钠发生重氮化反应，然后使用还原剂次磷酸进行去氨基还原反应可以得到目标产物1H-四氮唑乙酸。该制备方法通过改变反应路径，大大降低了生产成本，减少了副产物的生成，提高了产品的纯度。尤其重要的是，本发明以5-氨基-1H-四氮唑乙酸、亚硝酸钠为原料，与原工艺相比，操作过程安全、无毒，对身体和环境损害大大减小，反应条件温和，工艺流程简单，溶剂回收利用率高。新工艺的创新，更加有利于工业化的实施。 

本发明是通过以下技术方案实现的：

以5-氨基-1H-四氮唑乙酸为原料，与亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应制得1H-四氮唑乙酸，其中亚硝酸钠为重氮化试剂，次磷酸为酸化剂及还原剂。

其反应方程式如下：

上述方法中，为了节约成本，次磷酸由次磷酸二氢钠和浓硫酸自制得到。次磷酸既提供重氮化反应所需的酸性环境，又作为去除重氮基的还原剂。

上述方法中，具体步骤为：将次磷酸二氢钠溶解到水中，依次加入浓硫酸及5-氨基-1H-四氮唑乙酸，在-20～20℃下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后继续反应4～6小时，加入萃取剂萃取，蒸干所得萃取相得粗产品，进一步重结晶得1H-四氮唑乙酸。

上述方法中，5-氨基-1H-四氮唑乙酸：亚硝酸钠：次磷酸二氢钠：浓硫酸的摩尔比为1：2～3：2～5：2～5，优选1：2：2：2。

上述方法中，反应温度为-20～20℃，综合能耗成本和收率等因素，优选-5～0℃。 

上述方法中，萃取所选萃取剂为乙酸乙酯，重结晶所用溶剂为异丙醇。

本发明所用的亚硝酸钠以溶液的形式加入，在实际应用中，亚硝酸钠浓度可以根据需要自行调节，无特殊规定，一般溶液浓度在50-60wt%之间，实际操作中在58wt%左右。

本发明方法通过改变工艺反应条件，原子利用率高，产品收率达70～80%，产品纯度好，高达97%以上。新工艺操作简便，条件温和，安全无毒，设备利用率高，成本低，更加有利于工业化的实施。

具体实施方式