[发明专利]一种多尼培南水合物晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明是涉及一种多尼培南水合物晶体及其制备方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

多尼培南(Doripenem)是日本盐野义制药公司开发的新型β-甲基碳青霉烯抗生素，于2005年9月16日在日本上市，商品名为Finibax。多尼培南于2007年10月15日被美国FDA批准，用于临床治疗复杂性腹内感染与复杂性尿路感染。通过抑制细胞壁合成，显示出广谱、高效的抗菌活性，特别对铜绿假单胞菌的活性强于现有碳青霉烯抗生素。其化学结构式如下：

中国专利(专利号为ZL92111069.3及ZL95104834.1)公开了无定型多尼培南的制备方法，众所周知，无定型物质通常较晶型物质稳定性差，不易保存，为了克服这些缺陷，日本盐野义制药公司相继公开了四种多尼培南结晶(晶型I、晶型II、晶型III及晶型IV)及其制备方法，所述的四种晶体化合物的具体信息见表1所示。

表1

上述四种晶型中，I、II、III三种晶型的稳定性不好，只有晶型IV是其中稳定性最好的晶型，但是，晶型IV并不能直接获得，必须先得到晶型III后，再通过减压干燥获得，无疑存在制备工艺复杂、制备成本高等缺陷。

中国专利(专利号为ZL200610028746.9)又相继公开了二种多尼培南结晶(晶型V及晶型VI)及其制备方法，所述的二种晶体化合物的具体信息见表2所示。

表2

中国专利(专利号为ZL200710127224.9)公开了另一种多尼培南晶型V，含2分子结晶水，所述的晶体化合物的具体信息见表3所示。

表3

尽管已有上述多种晶型的报道，但仍有必要研究方便易得、热力学稳定性好、可顺利工业化生产的多尼培南新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性，以提高多尼培南的药物质量和临床疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种纯度高、残留溶剂低、稳定性好的多尼培南水合物晶体及提供一种工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产的该晶体的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的多尼培南水合物晶体，其粉末X射线衍射谱图如图1所示，且晶体中的水分测定值为4.4～5.5％。

进一步说，本发明所述的多尼培南水合物晶体，还具有图2所示的DSC谱图、图3所示的TG谱图及图4所示的IR谱图。

更进一步说，本发明所述的多尼培南水合物晶体，在粉末X射线衍射下，在2θ为6.43°±0.2°，13.02°±0.2°，14.96°±0.2°，15.27°±0.2°，15.85°±0.2°，16.60°±0.2°，17.46°±0.2°，20.60°±0.2°，21.04°±0.2°，22.18°±0.2°，23.88°±0.2°，25.35°±0.2°，26.04°±0.2°，28.19°±0.2°，29.00°±0.2°，31.65°±0.2°，34.09°±0.2°，34.90°±0.2°处有主峰，在2θ为10.86°±0.2°，11.22°±0.2°，18.05°±0.2°，18.43°±0.2°，18.92°±0.2°，19.62°±0.2°，23.10°±0.2°，23.40°±0.2°，33.34°±0.2°，36.44°±0.2°，37.21°±0.2°，38.04°±0.2°，39.77°±0.2°，41.22°±0.2°，45.22°±0.2°处有次要峰。

进一步说，本发明所述的多尼培南水合物晶体中的异丙醇残余量≤500ppm。

更进一步说，本发明所述的多尼培南水合物晶体中的异丙醇残余量≤300ppm。

一种本发明所述的多尼培南水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

a)将多尼培南粗品溶于40～70℃(优选为50～60℃)的水中；

b)冷却至0～25℃(优选为10～25℃)，加入活性炭，搅拌脱色5～15分钟；

c)过滤，将滤液降温到0～10℃，有固体析出，保温搅拌1～2小时；

d)过滤，用异丙醇/水＝4∶1洗涤滤饼；

e)在40～60℃，5～10mmHg下干燥至晶体中的水分测定值为4.4～5.5％(优选为4.7～5.2％)，即得所述的多尼培南水合物晶体。

进一步，本发明所述的多尼培南水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：