[发明专利]硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物、其制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种可抑制白血病、卵巢癌和肝癌的衍生物，具体涉及一种硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮衍生物，以及其制备和应用。

背景技术

在各类疾病中，癌症对人类生命的威胁最大，是导致病人死亡的头号杀手。在各类癌症中，白血病、卵巢癌及肝癌是发病率很高的三大常见恶性肿瘤，因此，设计研发能够有效地抑制白血病、卵巢癌及肝癌细胞增殖，使其迅速凋亡的药物非常有意义。

白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，对人类的健康造成了严重的威害，我国白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病，是临床上起病及发展相对缓慢的白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病，简称慢粒(Chronic Myelognous Leukemia，CML)，慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562，因为其自身凋亡的抵抗力比其他细胞系强，因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的手段。由于现有技术没有理想的高效抑制K562细胞增殖的药物，慢性髓细胞性白血病难以治愈。因此发明一种具有高效抑制白血病K562细胞增殖活性的新药先导化合物是十分必要的。

卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，据资料统计，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。卵巢癌严重影响妇女身心健康甚至危及生命。卵巢癌HO-8910细胞系其自身抵抗凋亡的能力在卵巢癌的所有细胞系中是比较强的，能否有效抑制卵巢癌HO-8910细胞增殖是现代医药学领域衡量卵巢癌治疗效果的重要标志，为此寻找出能有效抑制卵巢癌HO-8910细胞增殖活性的药物已成为药物创制和研发领域中研究的热点之一。

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，虽然全球的肝癌发病率在各种肿瘤中位列第8位，其死亡率却排在第4位。我国由于HBV肝炎和相关肝炎后肝硬化病人众多，致使肝癌的发病率和病死率明显高于世界平均水平，全球50％以上的肝癌发生在中国。肝癌中的细胞系SMMC-7721，其抵抗凋亡的能力比其他肝癌细胞系强，因此发明一种具有高效抑制肝癌SMMC-7721细胞增殖活性的新化合物对治愈肝癌是十分必要的。

但是，尚未有可以同时有效抑制以上几种疾病的化合物。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可以同时抑制白血病K562、卵巢癌HO-8910和肝癌SMMC-7721细胞增殖的化合物。

本发明另一个要解决的技术问题是提供该化合物的制备方法。

本发明的技术方案是：式(I)所示的硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮化合物，

其中：R₁选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、溴、氯中的一种；

R₂为2，3，4位单取代或二取代的苯基，所述取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、溴、氯、硝基、羧基、氰基、酯基中的一种或二种。

上述硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将式(a)所示取代胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成式(b)所示的N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺；

(2)将N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到N-取代哌啶-4-酮(d)；

(3)N-取代哌啶-4-酮(d)的两个活泼亚甲基与芳香醛在碱的作用下进行两分子脱水反应得到N-取代苄基-3，5-双苄叉基-哌啶-4-酮(e)；

(4)N-取代苄基-3，5-双苄叉基-哌啶-4-酮(e)和硫脲在氢氧化钠作用下缩合即得到通式为(I)的目标化合物。

式(b)所示的N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺和式(d)所示的N-取代哌啶-4-酮皆为黄色油状物。

根据本发明所述硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮化合物的制备方法，优选的是，步骤(1)所述反应中的溶剂为低级醇。此处的低级醇是指碳原子为1-4个的醇。

进一步地，该低级醇优选为甲醇。

根据本发明所述硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮化合物的制备方法，较好的是，步骤(2)所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠中的一种。

更优选地是，所述醇钠为甲醇钠。

优选的是，步骤(3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步地，所述碱为8-15％质量浓度的氢氧化钠。更优选的是质量浓度为10％。

硫代四氢吡啶并二氢嘧啶酮的制备方法，步骤如下：