[发明专利]一种依替米贝中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机中间体制备技术领域，具体是涉及一种依替米贝中间体的制备方法。

背景技术

依替米贝(Ezetimble，化学名：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮)，是由Schering-Plough制药公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年在美国首次上市，是首个获FDA批准的胆固醇吸收抑制剂，依替米贝不同于胆酸螯合剂，可选择性抑制胆固醇的吸收，同时和辛伐他汀联用被证明效果更好，另外，依替米贝对阿兹海默氏症的治疗作用正在临床试验中。

鉴于依替米贝的较好疗效以及良好的市场反映，关于该药物的合成研究报道较多，其中最可行也是研究的比较多的Schering-Plough制药公司在专利文献WO0034240中公开的路线如下式所示：

在上述路线中使用了依替米贝中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，另外，还有多篇专利文献也报道了在合成依替米贝时也使用了该中间体(WO2007119106、WO2007120824和WO2008106900等)。

关于(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成文献报道不多，大部分是按照专利文献WO0034240中公开的方法制备的，即先将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸和特戊酰氯缩合成混酐，再在DMAP(N，N’-二甲氨基吡啶)和DMF催化下和Evans辅基((S)-4-苯基-2-噁唑烷酮)进行取代反应得到目标化合物。该工艺路线虽然收率比较高(文献报道达92％)，但需要使用比较复杂的试剂比如特戊酰氯和DMAP，使得该工艺路线的成本比较高。

另外就是专利文献WO2010071358采用类似于肽的合成方法即将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸和Evans辅基在缩合剂DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)存在下缩合成目标化合物。

该路线虽然只需一步即可获得目标化合物，但需要使用昂贵的肽缩合剂DCC，另外使用该工艺的后处理也比较麻烦，这些都给工业化生产带来麻烦。

发明内容

本发明提供了一种依替米贝中间体的制备方法，该方法采用廉价易得的原料，制备成本低，收率高，同时操作简单，容易实现工业化。

一种依替米贝中间体的制备方法，包括：

(1)搅拌条件下，将4-(4-氟苯甲酰基)丁酸(式I所示)加入到有机溶剂A中，然后加入氯化试剂进行环合反应，环合反应完全后经后处理得到6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮(式II所示)；

(2)将步骤(1)得到的6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮溶解于溶剂B中，将溶解后的溶液加入到有机溶剂B、(S)-4-苯基噁唑烷酮和有机碱混合形成的反应体系中，进行缩合反应，缩合反应完成后，经后处理得到(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式III所示)。

上述反应的反应过程如下式所示：

步骤(1)中，所述的有机溶剂A可选用常见的非质子性溶剂，综合考虑的原料的成本和来源，优选的有机溶剂A包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种混合溶剂；进一步优选的有机溶剂包括二氯甲烷或甲苯。该步骤中，所述的氯化试剂可选用常见的氯化试剂，例如最为常见的氯化试剂包括氯化亚砜或草酰氯。由于该步反应中一个产物为水分子，为保证反应顺利的朝正方向进行，需要减少或避免水蒸气进入到反应体系中，此时可采用氮气、氩气或其他惰性气体对反应体系进行保护。

步骤(1)中，为保证环合反应顺利进行，提高反应效率，所述的环合反应温度优选为30～90℃；进一步优选的环合反应温度为38～70℃，在该温度下6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮的产率较高，反应时间较短，反应成本更低。该步骤中，为保证4-(4-氟苯甲酰基)丁酸充分转化为6-(4-氟苯基)-3，4-二氢吡喃-2-酮，同时控制制备成本，所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸与氯化试剂的投料摩尔比为1∶1.1～5；进一步优选的摩尔比为1∶1.3～2.5，在该投料摩尔比条件下，氯化试剂的用量较少，且4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的转化率较高。该步骤中，所述的后处理方法为直接将反应体系浓缩即可，不用进一步纯化可直接用于步骤(2)。