[发明专利]2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I），其制备方法和在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）中的应用，

式中：X₁-X₂表示CH₂CH₂、HC=CH；R₁，R₂各自独立地表示H、氯、溴；R₁，R₂可以相同，也可以不同。

背景技术

2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体或(S)-构型光学异构体是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT₁和MT₂受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT₃受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献：Yong D. et al. CN201110004916.0描述了光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，该方法以消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(1)）为起始原料，在缩合剂作用下与手性胺缩合，生成非对映异构体酰胺混合物，经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应的非对映异构体酰胺单体，所得非对映异构体酰胺单体在酸性条件下水解或碱性条件下水解后经酸中和，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（1），其中(S)-构型的（1）经催化氢化还原和氢解，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-(II)），再按照以下文献中所公开的方法：1. Yong D., Mei L. et al. CN 101654445A；2. Yong D., Mei L. et al. CN 101824012A；3. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO2008151170可制备得到失眠症治疗药物——雷美替胺。其化学结构如下：

但上述方法存在诸多不足之处：该法利用消旋1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(1)）与手性胺反应生成非对映异构酰胺类化合物，借助非对映异构体化合物溶解度或极性差异，经重结晶或柱层析得(S)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物（S-(1)），其理论收率不超过50%，而在实验过程中，为得到高光学纯度，往往需多次重结晶操作，导致该步拆分收率更低。因此，利用该法来制备(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-(II)）存在收率低、生产成本高、“三废”排放严重等问题，使其大量制备受到限制。如何有效利用拆分后得到的(R)-1-茚酮-3-乙酸类化合物（R-(1)）或(S)/(R)任意比例混合的1-茚酮-3-乙酸类化合物（1）仍是本领域需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于公开2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）；

本发明的另一目的在于公开2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）的制备方法；

本发明的第三个目的在于公开2-(1-氧-1H-茚-3-基)乙酸类化合物（I）在制备药物中间体2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）中的应用。