[发明专利]头孢替唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于属于药物化学领域，涉及头孢替唑钠药物的合成方法。

背景技术

头孢替唑钠，英文名称Ceftezole Sodium，分子量为461.9963，分子式为C₁₃H₁₁N₈NaO₄S₃，化学名称为（6R，7R）-3-{[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基}-7-[(1H-四氮唑-1-基) 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其结构式如下：

头孢替唑钠为第一代注射用半合成头孢菌素类抗生素，作用机制是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到抗菌活性。对革兰氏阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰氏阴性菌如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌、部分吲哚阳性变形杆菌也有抗菌作用。临床上主要用于敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、败血症、腹膜炎、尿路感染及其手术后或外伤引起的感染。

头孢替唑钠是由日本藤泽公司开发，1978年以商品名“Falomesin”上市。1995年进入中国市场，临床用量日益增大，改进其合成工艺线，降低生产成本，将有利于工业生产。

《新编药物合成手册》( 由化学工业出版社、2003年8月出版 )中报道了一种头孢替唑钠的合成方法，以7-ACA为起始原料，与1H-四氮唑乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下反应生成7-位氨基酰化物，再与2-巯基-1,3,4-噻二唑反应生产头孢替唑酸，该方法比较简单，但总收率较低，仅有18.3%。

专利申请CN101229129A公开了一种上述类似的方法，但是要求原料1H-四氮唑乙酸与DCC和7-ACA的比为1.4～1.7：1～1.3：1，原料用量较大，以二甲亚砜、乙酸乙酯、三乙胺为溶剂，酰化收率只有72.8%，总收率有所提高，为55.0%。

专利申请CN1803803A公开了一种制备头孢替唑3-位中间体的方法，用7-ACA与2-巯基-1,3,4-噻二唑在一种溶媒络合物中进行反应，所述溶媒络合物为乙腈、甲酸等同三氟化硼的络合物。该方法使用了价格昂贵且高污染的三氟化硼，提高了生产成本，增加了三废处理的难度。

专利申请JP 56053684A公开了以7-ACA的氨基酰化物为原料，先与2-巯基苯并咪唑生成硫醚，然后同2-巯基-1,3,4-噻二唑进行硫醚烃基的取代反应生成头孢替唑。该方法引入了与2-巯基苯并咪唑生成硫醚的反应，增加了反应步骤，提高了生产成本。

专利申请CN101544659A公开了一种制备头孢替唑的方法，以硼酸为催化剂，用7-ACA与2-巯基-1,3,4-噻二唑在水中进行反应，较高收率地得到了3-位的中间体，但是应用了大量的2-巯基-1,3,4-噻二唑和硼酸，然后与1H-四氮唑乙酰氯反应制备头孢替唑酸，酰化收率低，总收率为38%。

专利申请CN101735250A公开了一种制备头孢替唑钠的方法，即四氮唑乙酸与2-巯基-1,3,4-噻二唑缩合生成四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯，与7-氨基头孢烷酸反应生成头孢替唑钠，该方法在合成四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯使用了价格昂贵的试剂氯甲酸异丙酯和N-甲基哌啶，在7-氨基头孢烷酸反应生成头孢替唑钠的反应中使用了氮气，增加了生产成本。

现有技术中合成头孢替唑钠的方法，普遍存在收率低，产物色级差及工业生产成本高等缺点。工艺的难度造成了医院制剂价格的昂贵，给用药者造成了经济负担，且合成过程中使用了污染性强的化学试剂，对环境破坏较大。目前急需对其合成工艺进行改进，满足工业化生产需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单易行，绿色环保、收率较高、能满足工业化生产需求的头孢替唑钠的合成方法。

为实现上述目的，本发明技术方案如下：

头孢替唑钠的结构式如（Ⅰ）所示：

其合成路线为：