[发明专利]一种盐酸溴己新注射液及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域。具体而言，本发明涉及一种盐酸溴己新注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride，N-(2-氨基-3，5-二溴苄基)-N-甲基环己胺盐酸盐)为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市。1973年在中国上市，用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等，属于粘痰溶解药，该药能改变粘痰的粘性成分，降低痰的粘稠度，使痰易于咳出。该药已成为国内外临床首选的祛痰药。

盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解，因此制备液体制剂存在诸多技术困难。现有制备盐酸溴己新液体制剂的方法主要使用乙醇为溶剂制备盐酸溴己新浓溶液，之后与药用载体(氯化钠、氯化镁、乳糖钠、葡萄糖等)浓溶液混合，用水稀释后脱色过滤，得到相应的盐酸溴己新液体制剂。

目前在盐酸溴己新液体制剂、特别是注射液的应用方面存在很大缺陷，主要体现在以下几个方面：

第一，盐酸溴己新作为经典祛痰药，临床上经常用于治疗呼吸道疾病，甚至在外科手术后也用于常规排痰以保持呼吸道畅通，这两种用途均决定了其必然会与抗生素(如头孢类、咪唑类抗生素)联合应用。然而，临床上已发现，在抗生素类药物用药期间接触乙醇或者在停药后一段时间接触乙醇，患者很可能会出现双硫仑样反应，表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意识丧失；甚至误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。这些抗生素类药物主要包括头孢类和咪唑衍生物，如头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢噻肟等；另外甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等等均可引起双硫仑样反应。如患者在应用头孢哌酮期间饮酒或停药后7天内饮酒(包括白酒、啤酒、含酒精的饮料及糖果)，口服或静脉应用含乙醇的药品，或者甚至用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，均可产生双硫仑样反应，该症状出现于接触酒精后5至40分钟。虽然轻者可自行缓解，但较重者甚至需吸氧及对症治疗。然而，在制备盐酸溴己新浓溶液的过程中需使用乙醇为溶剂，但即使在加热状态下，乙醇对盐酸溴己新的溶解度亦有限，因此在注射剂中需要引入大量乙醇，这使得盐酸溴己新注射液与抗生素类药物联用时很可能使患者产生双硫仑样反应，对患者健康存在较大危害性。

第二，同样由于盐酸溴己新注射液中乙醇的存在，高温灭菌过程中水与乙醇形成共沸物降低了灭菌温度，对灭菌效果产生不利影响。

第三，盐酸溴己新浓溶液稍放冷、与其他载体浓溶液混合或在用水稀释过程中均可能析出盐酸溴己新结晶且结晶量不固定，脱色过滤后造成注射液原料药含量不稳定。

因此，目前存在对于盐酸溴己新溶解工艺技术的变革需求，特别是对于不含乙醇的盐酸溴己新注射液的需求。

发明内容

为了克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新的注射液，该注射液中不包含乙醇。

本发明的另一个目的在于提供所述盐酸溴己新注射液的制备方法。

本发明的又一个目的在于提供所述盐酸溴己新注射液的制药用途。

本发明采用的技术方案为：

一方面，本发明提供一种盐酸溴己新注射液，所述盐酸溴己新注射液包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。

优选地，所述盐酸溴己新注射液中葡萄糖的浓度为50g/L；所述盐酸溴己新注射液中盐酸溴己新的浓度优选为0.04g/L～0.16g/L。

另一方面，本发明提供所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括：制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新溶解于所述等渗水溶液中。

优选地，将盐酸溴已新通过超声处理溶解于所述等渗水溶液中。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

1)将葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后过滤，将滤液用水稀释至等渗浓度，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；优选地，所述水为注射用水；

2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入盐酸溴己新，超声使盐酸溴己新溶解，然后加入活性炭吸附后过滤，调节pH值，微孔滤膜过滤。

根据本发明的具体实施方式，所述方法包括：