[发明专利]一种非洛地平缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一种非洛地平缓释制剂及其制备方法。

背景技术

非洛地平是血管选择性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于治疗高血压，它通过降低外周血管阻力而降低动脉血压。对小动脉平滑肌有高度的选择性，在治疗剂量范围内对心肌收缩力和心脏传导无直接作用；对静脉平滑肌和肾上腺素能血管张力调节无影响，故不引起体位性低血压。非洛地平对各期高血压都有效，可单独使用，也可与其它抗高血压药合用，如β-受体阻滞剂、利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂合用。即使在有心绞痛和充血性心力衰竭的病人，非洛地平也易被接受。非洛地平还能降低肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率，并有利钠利尿作用。

目前非洛地平有普通片剂和缓释剂型。对于非洛地平普通制剂来说，1日数次才能达到较好的降压效果。非洛地平缓释片由阿斯利康制药有限公司开发，于1996年在中国上市，商品名为波依定。临床研究表明，非洛地平缓释片治疗原发性高血压等疗效显著，具有长效、不良反应发生率及程度明显低于普通制剂等优点，其对各期高血压均有效，可单独使用也可与其它抗高血压药合用。

非洛地平水溶性很差，易导致其口服固体制剂生物利用度低，因此制备其片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂应解决其口服制剂溶出低的问题。故中国专利CN87102758A中公开了一种采用至少与药物量相当的增溶剂来解决溶出低的问题的方法。

中国专利CN101103964A公开一种非洛地平缓释制剂制造方法，将主药成分和粘合剂聚维酮K30溶于乙醇溶液，然后与骨架材料和填充剂混合制粒后压片；中国专利CN1189774A提供一种可用于非洛地平缓释剂的方法，将难溶性药物与亲水性成份泊洛沙姆形成固体分散相的方法；中国专利CN1640400A和CN1931167A分别提供了渗透泵型非洛地平控释片的技术。

目前非洛地平缓释片的制备方法，一般是采用乙醇溶液(60％以上含量)进行湿法制粒的方式。因为非洛地平对水不稳定，故不能采用水来湿法制粒，否则会使降解杂质在有效期内超标。而乙醇作为成本较低，在药物中的残留对人危害较小等原因而成为非洛地平湿法制粒工艺的首选溶剂。通过湿法制粒工艺，可以增加颗粒的可压性及流动性，制出的颗粒易于压片。但此种工艺需要用到有机溶剂，工业上不仅需要防爆，而且生产过程需要制粒-湿整粒-干燥-干整粒-混合-终混-压片等多个步骤。湿法制粒工艺复杂，控制参数多，难度大，生产耗能大。不利于大规模生产，及降低生产成本。

而干法制粒方便快捷，不但生产步骤简单，过程仅为混合-制粒-终混-压片，而且避免了有机溶剂的加入以及干燥过程对稳定性的影响。但干法制粒工艺由于以下原因一直难以运用到非洛地平缓释片的工业生产中来。

作为主要缓释材料的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的不仅用量大而且可压性、流动性均很差，通过干法制粒工艺则较难达到适合压片的流动性及可压性。主要表现为流动性不足无法顺利压片，片重差异大，可压性差导致了硬度很小，片子难以成型。故干法制粒方式在非洛地平缓释片生产过程中的应用受到限制，至今未见使用干法制粒工艺制备非洛地平缓释片的报道。

发明内容

本发明目的是提供一种非洛地平缓释片及其制备方法，该制备工艺采用省时省工的干法制粒制备非洛地平缓释片，所制备的非洛地平缓释片可以有效的控制药物释放，维持平稳的血药浓度，达到理想的治疗效果。

微粉硅胶用于片剂时一般作为助流剂、润滑剂，用量一般为0.1-2％。本发明人意外的发现在非洛地平缓释片的生产过程中，干法制粒工艺中使用大剂量的微粉硅胶不但可以提高片剂的硬度(增加可压性)，而且还可同时达到缓释剂的作用，减慢非洛地平的释放，因此可以减小HPMC这种可压性差的缓释材料的用量。HPMC用量一般在20-50％，本发明中HPMC用量可降至10-30％，特别地可减少用量至12-18％，就可达到满意的缓释效果。并且制剂处方中可加入更多的可压性好的辅料，从而增加该制剂的可压性。

故本发明中使用了大剂量的微粉硅胶在提高片剂的硬度的同时，减小了可压性差的HPMC的用量。最终达到适宜的硬度及让脆碎度符合要求，并且释放度也到达标准规定要求。

本发明提供一种药用组合物，其含有以下成份(以重量计)：

主药非洛地平1.25-3.0％；

其中填充剂选自无水乳糖、一水乳糖、微晶纤维素，其总用量为总组合物的50.0-65.0％，优选55.0-60.0％；

抗氧剂为培丙酯，其用量为总组合物的0.01％-1.0％，优选为0.1-0.5％；