[发明专利]一种骨靶向载体和药物

说明书

技术领域

    本发明涉及药物的靶向药物技术领域，具体涉及骨组织的靶向载体和骨靶向药物。

背景技术

骨是一种特殊的结缔组织，由大量钙化的细胞间质和细胞组成，钙化的细胞间质为骨基质，其中无机盐的含量占干重的65~70%，其主要成分是羟基磷灰石(hydroxyapative，HA)。因此骨组织硬度大，渗透性差，生理生化过程特殊，对于一般的药物治疗，药物难以有效地到达病变部位，致使局部药物浓度偏低，效果不明显。而提高给药浓度又会增加对其它组织和器官的毒副作用。骨组织相关性疾病，如骨质疏松、骨髓炎、原发性和继发性骨肿瘤等的药物治疗较为棘手。

1986年Pierce等首先明确提出了“骨靶向”的概念，即将药物与一定的骨靶向载体偶联，使该化合物分子具有沉积于骨并掺和到羟基磷灰石晶体中的趋势，同骨钙具有结合能力，使药物选择性地导向病变部位，提高局部骨组织的药物浓度，以达到增强药效，减少对其它组织的毒副作用。近二十多年来，许多学者致力于这方面的研究，发现、合成了多种亲骨性物质，并在此基础上开发出多种骨靶向药物。作者将这些骨靶向药物的载药模式分为三类：                                                偶联载药模式，即亲骨性物质和药物通过化学结合的方法直接合成，或通过小分子中间物质桥接，合成骨靶向药物，是目前研究最多的一种合成方式，但其合成反应复杂、步骤多、产率低。纳米药物载体，即将亲骨性物质修饰于包封药物的纳米粒表面，合成骨靶向药物。该方法合成步骤较简单；产物易于分离纯化；对所载药物有广泛的适应性，可实现对多种不同药物进行载药；对所载药物无化学结构上的改变，药效不变；但合成费用十分昂贵。枝接载药模式，即亲骨性物质和药物按照一定的物质量比例通过化学结合的方法枝接于聚合物上，合成骨靶向药物，其合成方法简单、步骤少、有一定通用性。合成技术的关键点在于控制两种物质的比例，以期达到最佳的骨靶向性和最大的载药率。该设想由陈方舟等提出，其将亲骨性药物四环素（Tetracyline，TC）作为靶向物质，以氧化葡聚糖 (Dextran) 作为中间体，连接四环素与阿霉素 (Adr1amycin，ADM) 枝接于聚合物上，制备复合物ADM-DEX-TC，但其未对合成的复合物进行表征，且载药量低，对肿瘤的杀伤作用弱于原料药ADM。

发明内容

本发明的目的是提供一种双膦酸氧化葡聚糖骨靶向药物载体及其骨靶向药物，该药物载药量高，骨靶向性好。

本发明采用枝接载药模式，同样以氧化葡聚糖作为中间体，连接含氨基的双膦酸骨靶向物质，合成一种双膦酸氧化葡聚糖骨靶向药物载体。最佳骨靶向药物载体的合成条件为：氧化葡聚糖的醛基与双膦酸物质量之比为1：(0.4~0.6)。然后将帕珠沙星和表阿霉素分别连接于该药物载体，得到一种骨靶向抗生素和一种骨靶向抗肿瘤药物。

本发明以含有氨基的双膦酸作为导向物质，氧化葡聚糖为中间体连接双膦酸和含氨基的药物，其结构可用以下简式表示：B-D-M

B为含有氨基的双膦酸类化合物。

D为由葡聚糖氧化而来的含多个醛基的氧化葡聚糖。

M为含氨基的任何药物。

实现上述发明的技术方案为：

一种骨靶向药物载体，由下法制得：先用高碘酸钠将葡聚糖氧化为含多醛基的氧化葡聚糖；再将含氨基的双膦酸与含多醛基的氧化葡聚糖反应得到骨靶向药物载体，双膦酸与氧化葡聚糖醛基反应的物质量比为（0.4~0.6）：1。

含多醛基的氧化葡聚糖可由下法制得：称取葡聚糖(优选T-40)10.0g，高碘酸钠13.5g，分别溶于200ml 和150mlpH4．4磷酸盐缓冲液中，将高碘酸钠溶液加入葡聚糖溶液中，室温下1500r/min避光搅拌4.5 h，立即加入丙三醇4.5ml，室温1500r/min继续搅拌15 min，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4℃透析48h，透析液冷冻干燥，得氧化葡聚糖。盐酸羟胺法测定5批100mg样品，醛基含量为(10.24±0.2)mmol／g(n=5)；骨靶向药物载体的制备：将含氨基的双膦酸0.4~0.6mmol溶于10ml蒸馏水中与5ml（醛基含量约为1mmol）氧化葡聚糖水溶液（20mg/ml）反应，4℃孵育24h，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4℃避光透析48h，除去未结合的AEDP，透析液冷冻干燥，得到骨靶向药物载体。双膦酸与氧化葡聚糖醛基反应的物质量比为（0.4~0.6）：1。

含氨基的双膦酸的结构式如下：